Tutkimusartikkelien arviointi ja soveltaminen kliiniseen työhön Jouko Miettunen

Evidence Based Medicine Tiedonhaku Tutkimuksen arviointi Havaintotutkimukset Kliiniset kokeet ESITYKSEN SISÄLTÖ

Evidence Based Medicine

Näyttöön Perustuva Lääketiede Kliinikot on erittäin kiireellisiä Kliinikon on saatava tutkimustietoa nopeasti tiedon on oltava tiivistä ja luotettavaa Tietoa on entistä enemmän ja se on helpommin saatavilla Uuden tiedon hallinta auttaa potilastyössä - potilaatkin ovat etsineet tietoa Fletcher & Fletcher J Gen Intern Med 1997

Näyttöön perustuva lääketiede käytännössä 1. Tiedon puutteen muotoileminen lääketieteelliseksi kysymykseksi 2. Systemaattinen parhaan mahdollisen näytön etsiminen 3. Kirjallisuuden kriittinen arviointi 4. Valitun näytön soveltaminen käytäntöön 5. Suorituksen (vaiheet 1-4) arviointi ja kehittäminen Straus ym. ”Evidence Based Medicine”, 2011

Tiedonhaku ja arviointi kliinikon on osattava etsiä tietoa internet, kirjat, lehdet kliinikon on osattava seuloa tietoa kliiniset kokeet, oppikirjat perinteiset katsaukset, systemaattiset katsaukset ja meta- analyysit Antavat runsaasti tietoa, antavat mahdollisuuden myös omien tulkintojen tekoon annetusta tiedosta Fletcher & Fletcher J Gen Intern Med 1997

Perustiedot: esim. oppikirjoista ONGELMA: Osin vanhentunutta tietoa, mahdollisesti myös virheellistä tietoa Fletcher & Fletcher J Gen Intern Med 1997

Tiedonlähteet Perinteiset ei-systemaattiset katsaukset voivat olla harhaisia kokeneet asiantuntijat ovat usein kiireisiä kokeneilla asiantuntijoilla on omat ennakkokäsitykset aiheesta Oxman ja Guyatt. Ann NY Acad Sci 1993

Tiedonlähteet Hyödyllisiä, mutta mahdollisesti harhaisia tiedonlähteitä ilmaiset lehdet lääketehtaiden mainokset ja lääke- edustajat Fletcher & Fletcher J Gen Intern Med 1997

Tiedonlähteet kollegat yleisin tiedonlähde ongelma: kokeneet kliinikot uskovat omiin menetelmiin ja tieto muista menetelmistä voi olla rajallista Fletcher & Fletcher J Gen Intern Med 1997

Tiedonlähteet Tutkimustiedon valossa kollega onkin usein väärässä! Oxman ja Guyatt. Ann NY Acad Sci 1993

Tiedonhaku

SÄHKÖISET TIEDON LÄHTEET  Terveysportti, käypä hoito, …  Pubmed  PsycINFO, Scopus, Web of Science, …  Google ym.

Limits Advanced search

Tutkimuksen arviointi  Onko tutkimuksen tulos uskottava?  Onko tutkimuksesta hyötyä kliiniseen työhön?

Tutkimusten arviointi kliinikon on osattava arvioida tiedon oikeellisuutta kouluttautuminen (journal clubs) delegointi (muiden referaatit) kouluttautuminen konferenssit journal clubs arvioidaan lyhyesti useita artikkeleita tai kattavasti 1-2 artikkelia Fletcher & Fletcher J Gen Intern Med 1997

Tutkimusten arviointi lukeminen: yleislehdet, huippulehdet esim. Am J Psychiatry, Br J Psychiatry, Arch Gen Psychiatry vain osa oleellisesta tutkimustiedosta näissä… lehtien artikkelien nopea selailu osa artikkeleista tärkeitä, ehkä muuttavat tai kumoavat aiempia käsityksiä arvioitava tarkemmin, ymmärrettävä tulokset, tulkinta, tutkimuksen rajoitteet, yleistettävyys Fletcher & Fletcher J Gen Intern Med 1997

Ioannidis JPA. Why most published research findings are false. PLOS Medicine 2005;2:e124 Tutkimustulokset ovat todennäköisemmin vääriä, jos tutkimusalalla 1.Tutkimusaineistot ovat pieniä kooltaan 2.Verrattavien ryhmien väliset erot tuloksissa ovat pieniä 3.Ryhmiä vertaillaan useissa muuttujissa ja valittuja vertailuja ei perustella 4.On runsaasti erilaisia tutkimusasetelmia, määritelmiä ja ennustettavia tekijöitä 5.Paljon taloudellisia ja muita intressejä ja ennakkoluuloja 6.On runsaasti tutkijoita Tutkimusten luotettavuus

Tutkimusasetelmat

28 Kirjasta: Uhari M ja Nieminen P. Epidemiologia & biostatistiikka. Duodecim, 2001.

Kokeellinen vs. epäkokeellinen tutkimus Kokeellinen tutkimus (experimental study) tutkija päättää käsittelyn eli altistuksen, järjestää koetilanteen vertaillaan tuloksia altistuksen saaneessa ryhmässä ja muissa ryhmissä Epäkokeellinen tutkimus, Havaintotutkimus (non- experimental study, observational study) tutkijalla ei ole päätäntävaltaa altistukseen, eli eri altistusryhmät muodostuvat tutkijasta riippumatta, eikä altistusryhmien vertailukelpoisuutta ole ei aktiivisesti vaikuteta altistumisen jakautumiseen tutkittavien kesken, eli ei sisällä interventiota tai koetta tutkija toimii vain havainnoijana

30 Tutkimusasetelmien hierarkia kausaliteetin tutkimisessa Stephenson & Babiker Sex Transm Dis 2000 Randomized Controlled Trial

HAVAINTOTUTKIMUKSET

Otsikko ja abstrakti Tutkimusasetelma hyvä ilmoittaa otsikossa tai abstraktissa. Abstraktin selkeys tärkeää: mitä tehtiin ja löydettiin? taustatiedot, tutkimuksen tavoitteet (hypoteesit?), metodit, päätulokset, johtopäätökset strukturoitu abstrakti parempi kuin ei-strukturoitu Vandenbroucke ym. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE). Epidemiology 2007;18: 805–35.

Johdanto Aiheen tieteellinen tausta täytyy esittää riittävissä määrin: olennaiset alkuperäistutkimukset tärkeät, viimeaikaisimmat katsaukset aiheesta  mitä tiedetään aiheesta ja mitä puutteita tiedoissa/tutkimuksessa aiheeseen liittyen on?

Menetelmät Tutkimusasetelma Usein tutkimuksessa voi olla piirteitä useista eri asetelmista. Onko kuvattu lähdeväestö, josta aineisto on kerätty? Tutkimuksen paikka ja aika (setting) tutkimuksen paikka mistä tutkittavat kerätty? sairaala, avohoito jne… mikä kaupunki, mikä maa? tutkimuksen aika tutkittavien keruun ajankohta altisteiden, vasteiden ja muiden muuttujien keruun ajankohta, seurannan pituus

Mistä lähdejoukosta ja millä metodilla ja kriteereillä tapaukset ja verrokit valittu? Muuttujat Onko kaikki muuttujat selkeästi selostettu? Onko selitetty mistä lähteestä muuttujat saatu? Tilastolliset menetelmät Onko kaikki käytetyt tilastolliset menetelmät selitetty? Kuinka käsitelty puuttuvaa dataa? Kohorttitutkimus – onko selitetty miten kato huomioitu? Menetelmät

Tulokset Tuloksissa tulee kertoa mitä löydettiin alkaen aineiston kuvailusta. Päätulokset, avustavat analyysit Ei tulkintaa eikä kirjoittajien omia mielipiteitä

Pohdinta Päätulokset vedetään yhteen tutkimuksen tarkoituksen valossa Limitaatio-osassa tulee olla otettu huomioon mahdolliset harhat (bias), näiden syyt ja mahdolliset vaikutukset tuloksiin (suunta ja voimakkuus)

satunnainen virhe ja systemaattinen harha (random error / systematic bias) Virhe (error): tiedon keräämisessä tapahtunut väärä mittaus Harha (bias): tiedon keräämisessä esiintyvä ongelma kun tietoa kerätään valikoituneesti tai mittausmenetelmä tuottaa järjestelmällisesti virheellisen tuloksen –johtaa todellisen yhteyden heikkenemiseen –tuoda esille olemattoman yhteyden –vääristää olemassa olevaa yhteyttä

Systemaattinen harha tärkeä tietää ja tunnistaa tutkimuksessa! vaikuttaa tutkimuksen ja sen tulosten laatuun voi johtua virheistä tutkimuksen asetelmassa, aineiston keruussa, aineiston analysoinnissa tai tulosten tulkinnassa (eli missä vain vaiheessa tutkimusta) hyvin useita erilaisia muotoja, esim.: Informaatioharha (information bias) Mittausharha (measurement bias) Valintaharha (selection bias) Julkaisuharha (publication bias)

Berksonin harha esimerkki valintaharhasta sairaalapotilaat ovat vaikeammin sairaita kuin tavalliset potilaat ja sairaalapotilailla on enemmän muuta sairautta suurten sairaaloiden potilaillaan tekemät tutkimukset eivät välttämättä ole sovellettavissa esim. terveyskeskuksen potilaisiin sairaalapotilaat vs. avohoitopotilaat ?

Tulkinta Esitettynä varovainen tulkinta tuloksista ottaen huomioon tavoitteet, rajoitukset, analyysien monimuotoisuus, samankaltaisten muiden tutkimusten tulokset ja muu asiaan liittyvä todistusaineisto Tilastollinen merkitsevyys ei sama kuin kliininen merkitsevyys “absence of evidence is not evidence of absence” Yleistettävyys Arvio siitä miten hyvin tutkimuksen tuloksia voi yleistää (external validity)

Bradford Hillin - kriteerit 1. Yhteyden voimakkuus (strength) riskitekijän ja sairauden välillä pitää olla selvä ja voimakas assosiaatio 2. Ajallisuus (temporality) riskitekijän esiintymisen täytyy edeltää sairautta 3. Biologinen mielekkyys (biological plausibility) Syy-seurausuhteelle pitää olla uskottava biologinen selitys 4. Yhtäpitävyys (consistency) yhteyden tueksi pitää olla löydöksiä eri tutkimuksista, joissa on käytetty erilaisia tutkimusasetelmia ja aineistoja KAUSALITEETTI: SYY - SEURAUS

Bradford Hillin - kriteerit 5. Annos-vaste -suhde (dose-response, biological gradient) - mitä enemmän riskitekijää, sitä suurempi todennäköisyys sairastua 6. Riskitekijän spesifisyys (specificity) - tutkittava riskitekijä yksin aiheuttaa sairauden 7. Sairaus voidaan ehkäistä tai lievittää poistamalla riskitekijä tai riskitekijää lisäämällä voidaan lisätä sairastapausten määrää (experiment) 8. Kuinka hyvin mahdollinen kausaalisuus sopii nykyisiin teorioihin ja tietoon (coherence) 9. Ei löydetä muita vakuuttavia selityksiä

KLIINISET KOKEET

Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials, Johdanto – Introduction Katsaus aiempiin tutkimuksiin ja peruste (tarve) nykyiselle tutkimukselle

Menetelmät - Methods Kriteerit osallistujille, mistä aineisto kerätty ja tutkimusympäristö (setting) Tarkasti interventio (lääke+annos, hoito, tms.) mikä kullekin ryhmälle tehtiin, miten ja milloin? Tavoitteet ja hypoteesit Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials, 2001.

Vaste (outcome) – Määriteltävä tärkeimmät ja toissijaiset vasteet, vasteiden mittaamisen laatu tutkittavien koulutus luotettavuuden arviointi Otoskoko – Miten määriteltiin, tehtiinkö “interitem” analyyseja? Oltava riittävän iso, eettiset ja tieteelliset syyt Voimalaskelmat (power analysis) Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials, 2001.

Värvääminen – Tutkimuksen alun ja seurannan ajankohdat (päivämäärät) Tutkimuksen alkutilanne – Osallistujien sosiodemografisia ja kliinisiä taustatietoja Sivuvaikutukset (side effects) ja vaaratapahtumat (adverse events) tutkimusryhmittäin Analyysien otoskoot, vasteet Tulosten varmuus (95% luottamusvälit) Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials, 2001.

“Intention to treat” Hoidon aikomukseen perustuva analyysi Kaikki satunnaistetut potilaat otetaan mukaan analyyseihin riippumatta siitä ovatko keskeyttäneet tai edes aloittaneet koetta tai säilyneet ko. lääkkeellä Säilytetään satunnaistamisella saatu tasapaino liittyen ennustetekijöihin Kaikista potilaista on kuitenkin saatava tieto lopputulosmuuttujista

Tulosten tulkinta Onko hypoteesit otettu huomioon? Mahdolliset tutkimusharhat ja epätarkkuudet? Miten tulkittu tulokset jos useita analyyseja (useita vastemuuttujia) jotka antaa ristiriitaisia tuloksia? Onko tulokset yleistettävissä? Onko tulokset tulkittu suhteessä nykyiseen tutkimusnäyttöön? Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials, 2001.

Rahoitus Tutkimuksen rahoittajat ja näiden tahojen rooli tutkimuksessa tulee olla esitettynä Jos artikkeli perustuu johonkin muuhun alkuperäistyöhön myös sen rahoittajat tulee olla ilmoitettuna Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials, 2001.

Meta-analyysien ongelmia Alkuperäiset tutkimukset eroavat huomattavasti toisistaan, joten yhdistäminen ongelmallista Tutkimukset eivät ilmoita kaikkia tietoja mitä haluttaisiin käyttää Inkluusiokriteerit vaikuttavat tuloksiin Julkaisuharha (publication bias, file-drawer problem) –Jos tutkimuksen tulokset eivät ole halutun mukaisia (esim. tilastollisesti merkitseviä), tulokset jätetään raportoimatta –Cochrane Database for Systematic Reviews kerää tietyin laatukriteerein tehdyt meta-analyysit

Kirjallisuutta Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2001, 134, Fletcher RH & Fletcher SW. Evidence-based approach to the medical literature. J Gen Intern Med 1997;12:S5-S12. Louhiala P & Hemilä H. Näyttöön perustuva lääketiede – hyvä renki mutta huono isäntä. Duodecim 2005;121(12): Mustajoki P & Kaila M. Miten kerron sairauksien riskeistä potilaalle? Duodecim 2004;120; Sauerland S & Seiler CM. Role of systematic reviews and meta-analysis in evidence-based medicine. W J Surgery 2005;29: