Biologiset immunovasteen alentajat reuman lääkehoidossa Seppo Lapinjoki UEF, Farmasian laitoksen johtaja, prof. (Ei kaupallisia sidonnaisuuksia) Lahti, 19. 3. 2015

Autoimmuunireaktio: Puolustusjärjestelmä tunnistaa elimistön oman rakenteen vieraana antigeeninä ja ohjaa puolustussolut väärään kohteeseen. APC = antigeenia esittelevä solu, mm. B-lymfosyytti makrofaagi viruksen infektoima kudossolu

Glukokortikoidit pysättävät immunojärkestelmää aktivoivien välittäjäaineiden tuotannon estämällä geenien lukua ja mRNA-viestin lukua proteiiniksi Monet pienet lääkemolekyylit (esim. sulfasatsiini ja hydroksiklorokiini) suppressoivat aktivaatioreittejä eri tavoin

Tuumorinekroosifaktori (TNF-a) koe-eläimen kasvain iholla Kuolioon mennyt kasvain koe-eläimellä, jolle on annettu bakteerin kuoren rakenteita injektiona Lloyd J. Old, Sci. Am. May 1988

Endotoksiinit indusoivat TNF:n

TNFn rakenne varmistettiin geenin sekvensoinnin kautta 1984 usean tutkijaryhmän töissä Old LJ (1985). "Tumor necrosis factor (TNF)". Science 230 (4726): 630–2.

TNF:n induktio lipopolysakkaridilla (LPS) Henhuis et al.

Immunojärjestelmän säätely Sci. Am. 5/1988

Anti-TNF-lääkintä

Anti-TNF-lääkintä

Anti-TNF-lääkintä Anti-TNF-vasta-aineita: Infliksimabi/ Remicade + 2 biogeneeristä Adalimumabi/ Humira Golimumabi/ Simponi

Vasta-aineet ja niiden johdannaiset Monoklonaaliset vasta-aineet TNF-a Fv VL Taylor et al. Curr. Op. Pharmacol. June 2010

Immunojärjestelmän säätely Kaavio Etanerseptin (Enbrel®) rakenteesta TNFR2:n solunulkoinen osa Humaani-immunoglobuliinin Fc-osa

Immunojärjestelmän säätely TNF-alfan sitominen etanerseptilla TNF

Immunojärjestelmän ohjaus Lloyd J. Old, Sci. Am. May 1988

Interleukiinien suppressio Immunosuppression IL-2:n tai IL-6:n reseptorin vasta-aineella Simulect® tocilizumab (Roactemra®, Actemra®) Indikaationa RA sIL-6R = liukoinen… mIL-6R = kalvoon sidottu…

Interleukiinien suppressio Kineret®, anakinra Ihmisen IL-1RA (reseptoriantagonisti) recombinantti, glykosyloimaton IL-1:n analogi (153 aminoh.) V. Pasqual, Johns Hopkins Arthritis Ctr. Website

Interleukiinien suppressio Ustekinumab on vasta-aine, joka sitoutuu tiettyyn IL-12:n ja IL-23:n yhteiseen osarakenteeseen

Immunojärjestelmän ohjaus Interleukiinien suppressio 2013 indication for psoriatic arthritis in US and EU

Signaalien estäjät Rituximab, MabThera® Vasta-aine B-solujen CD20:lle Alun perin tiettyjä lymfoomatyyppejä vastaan Huomattu toimivan myös yleisenä immunosuppressanttina

Signaalien estäjät Saman tapainen rakenne kuin etanerseptissä Abatacept/ Orencia® Saman tapainen rakenne kuin etanerseptissä Kohteena antigeenia esittelevät T-solut (APC:t), estää niiden aktivaation

Biologisten immunosuppressanttien käyttö ja sivuvaikutukset Perusongelmia ovat rajallinen säilyvyys ja parenteraalinen antotapa Immunosuppressantit lisäävät alttiutta infektioille Lääkeallergian riski tavallista suurempi Potilaiden immunojärjestelmän taipumus ja kyky eliminoida biologinen lääkeaine vaihtelee Vastustuskyvyn aleneminen johtaa myös kasvaneeseen syöpäriskiin TNF-alfalle lähisukuiset molekyylit ovat keskeisellä sijalla myös apoptoosin, eli ohjatun solukuoleman säätelyssä, ja apoptoosilla on tärkeä rooli väärin toimivien solujen eliminoinnissa.  Johtaako lisääntyneeseen syöpäriskiin?

Anti-TNF lääkkeiden immunogeenisyys ja eliminaatio Infliksimabi (Remicade), hiiren (Fab) + ihmisen (Fc) IgG, annos 210-350 mg, kerta-annoksen puoliintuminen 8 – 10 vrk. IBD-potilailla vasta-aineita lääkkeelle 8-60 %:lla, annoksesta riippuen (Rev./ Meta-anal., Nanda et al. 2013, Am.J.Gastroenterol. 108;40-47.) vasta-aineet selittää tehon menetystä Adalimumabi (Humira), humaani IgG, annos 40 mg, lääkevasta-aineita n. 3-5 %:lla, puoliintumisaika n. 2 viikkoa Golimumabi (Simponi), humaani IgG, annos 50 mg, lääkevasta-aineita n. 5 %:lla, puoliintumisaika n. 2 viikkoa Sertolitsumabipegoli (Cimzia), humaani Fab + PEG, lääkevasta-aineita n. 10-15 %:lla, puoliintumisaika n. 2 viikkoa Myös näillä lääkevasta-aineet alentaa tehoa (van Schie, 2015, ARD, 74:311) Etanersepti (Enbrel), Humaani TNF-R+Fc, 25-50 mg, lääkevasta-aineita n. 5-10 %:lla, puoliintumisaika n. 70 tuntia Etanerseptilla vasta-aineet eivät ole neutraloivia

ROB-FIN Registry

Biologisten immunosuppressanttien markkinaosuuksien kehitys Relative use of biopharmaceuticals by RA patients in Finland: ROB-FIN Registry Pharmaceutical biotechnology - Lapinjoki 2015

ROB-FIN Registry