Immunologia reumasairauksissa

Esitys aiheesta: "Immunologia reumasairauksissa"— Esityksen transkriptio:

1 Immunologia reumasairauksissa
2-01 Immunologia reumasairauksissa 01/2017

2 Sisällys Immuunivasteen herääminen Autoimmuniteetin taustoista
Biologisista reumalääkkeistä Miksi biologisen lääkkeen teho vaihtelee potilaasta toiseen? Lääkkeelle immunisoitumisesta Biologisen lääkehoidon monitorointi ja hoidon yksilöllistäminen

3 Mitä hankitun immuunivasteen heräämiseen tarvitaan?
Vaarasignaali kertoo dendriittisoluille ja/tai B-soluille, että nyt pitää toimia Vieras tai vieraalta näyttävä rakenne osa B- ja/tai T-soluista tunnistaa vieraaksi Toimivat puolustussolut yhteispeli solujen välillä välttämätön kontakti- ja sytokiinivälitteisesti

4 ➜ Dendriittisolu aktivoituu, lähtee imukudokseen ja tuottaa
Mitä merkitsee vaarasignaali? Vierasta materiaalia syönyt dendriittisolu saa vaarasignaalin 1. Vieraan materiaalin sitoutuessa patogeenirakenteita (PAMP) tunnistaviin reseptoreihin 2. Komplementin aktivoiduttua ympäristössä 3. Ympärillä olevien solujen tuotettua sytokiineja 4. Saatuaan muun vaarasignaalin (DAMP) ➜ Dendriittisolu aktivoituu, lähtee imukudokseen ja tuottaa pinnalleen vieraita peptidejä HLA-II –molekyyleissä.

5 Keskeisimmät hyvin toimivan immuniteetin edellytykset
Nopeus. Luonnollinen immuniteetti tuhoaa nopeasti – hankittua immuniteettia tarvitaan vain hankalimpiin uhkiin. Kontrolli. Dendriittisolut toimivat punaisen napin painajina – vastetta ei synny, jos dendriittisolu ei ole kokenut vaaraa ➜ vahingossa aloitettujen reaktioiden (esim. autoimmuunireaktioiden) vaara vähenee. Laaja kirjo. Miljoonat erilaiset B- ja T-solut pyörivät elimistössä imukudoksesta toiseen ja odottavat joskus kohtaavansa oman kohdeantigeeninsa ➜ vieraat rakenteet voidaan tunnistaa joka puolella elimistöä. Siivous. Neutrofiilit ja makrofagit siivoavat pois luonnollisen ja hankitun immuniteetin tunnistamat ja merkitsemät bakteerit ja sienet ja tappaja-T-solut (CD8+) tuhoavat virusinfektoidut solut.

6 Miten herännyttä immuunivastetta säädellään?
Voimakkuus. Antigeenimäärä ratkaisee, koska reaktion herääminen JA ylläpito vaatii antigeenia sekä dendriittisoluille että vapaana imukudoksen B-soluille. Laatu. Sytokiiniympäristö imukudoksessa ratkaisee mm. eri T-solutyyppien kehittymisen ja kehittyvien vasta-aineiden luokan. Kohde. Vasteita hillitsevät Treg-solut pyrkivät estämään autoreaktiivisten solujen toimintaa. Lopetus. Reaktio sammuu, kun antigeenia ei tule lisää, mutta muistisolut jäävät mahdollistamaan nopean sekundaarivasteen.

7 Autoimmuniteetin taustoista
Mikä voi olla autoimmuniteetin heräämisessä vaarasignaali? Pitkittynyt kudosvaurio (esim. pitkän tulehdusreaktion tai infektion seurauksena) Akuutin infektion aiheuttama tulehdusreaktio

8 Infektioon liittyvän autoimmuniteetin selitysmalleja
1. Mikrobiproteiini laukaisee immuunivasteen ja syntyvät vasta-aineet sitoutuvat samanlaiseen rakenteeseen omassa proteiinissa. 2. Oma ja mikrobin molekyyli yhdessä laukaisevat immuunivasteen. 3. Mikrobi muuttaa omaa proteiinia siten, että muuntunut alue laukaisee immuunivasteen omaa proteiinia kohtaan. 4. T-solutoleranssi ei toimi (esim. APECED). Muuttunut elimistön proteiini (esim. sitrullinaatio, deamidaatio tai muu muokkaus) tunnistuu vieraaksi Vaatii muuttuneen peptidin sitoutumisen henkilön omaan HLA-molekyyliin Saman modifikaatio tulee olla tavallinen ja toistuva (esim. CCPAb?) Elimistön molekyyli sidotaan vieraaseen tai muuttuneeseen omaan proteiiniin Vieraan proteiinin peptidi mahdollistaa T-solutuen, mutta kohde voi olla siihen tarttunut oma molekyyli Vaatii saman kompleksin muodostumisen suurissa määrin ja toistuvasti (keliakia ja tTGAb ja DGPAb?)

9 Mikä immuunivasteen heräämisessä on käytännössä oleellista?
Rokotteet perustuvat T- ja B-solujen hyvän yhteistyön aikaansaamaan voimakkaaseen ja muistin luovaan vasteeseen. Eri immunosuppressanteilla voidaan heikentää immunivasteen eri vaiheita. Immunisoituminen vieraita peptidejä sisältäville biologisille lääkkeille (proteiinilääkkeille) on mahdollista, mutta toki epätoivottavaa.

10 Mitä biologiset lääkkeet ovat?
Biologiset lääkkeet ovat lääkevalmisteita, jotka tuotetaan elävissä soluissa, useimmiten geenitekniikan avulla (Wikipedia) Vanhemmat lääkkeet pieniä proteiineja/peptidejä (esim. hormoneja) Uusista lääkkeistä huomattava osa suuria proteiineja Kaikki parenteraalisia Vasta-ainepohjaiset nopeahkoja kehittää uusia kohteita vastaan

11 Miksi biologisen lääkkeen teho vaihtelee potilaasta toiseen?
Kaikilla saman diagnoosin saaneilla potilailla taudin syntymekanismi ei ole täysin sama. Yksilöllinen lääkeaineenvaihdunta (metabolia) Lääkkeen poistumisnopeus on yksilöllinen Taudin aktiivisuus vaikuttaa lääkkeen poistumiseen

12 Yksilöllinen lääkemetabolia A. Potilaan BMI ja seerumin albumiini
Eliminaationopeuteen vaikuttavia tekijöitä – Potilaan paino: mitä painavampi potilas, sitä suurempi on jakautumistilavuus (mutta eliminaatio/kg/d pienenee)1, 2 – Seerumin albumiinipitoisuus: matala albumiini liittyy hieman nopeutuneeseen eliminaatioon1,2 Yksilöllinen lääkeaineenvaihdunta (metabolia) Lääkkeen poistumisnopeus on yksilöllinen Taudin aktiivisuus vaikuttaa lääkkeen poistumiseen 1. Adedigbo et al. Eur J Clin Pharmacol 2009;65:1211–28 2. Mould, Dig Dis Sep 14;33 Suppl 1:61–9.

13 Yksilöllinen lääkemetabolia B. Potilaan tauti
IBD:ssä puhdistuma on nopeampi kuin reumataudeissa. Yksilöllinen lääkemetabolia C. Potilaan taudin aktiivisuus Hoitoa edeltävä CRP tai esim. DAS28-arvo vaikuttavat saavutettavaan seerumipitoisuuteen.1,2 Eliminaation puoliintumisaika ja saavutettu seerumin lääkepitoisuus vaihtelee yksilötasolla enemmän sairailla potilailla kuin terveillä. 1. Mould, Dig Dis Sep 14;33 Suppl 1:61–9.

14 seerumipitoisuudella on väliä
Biologisen lääkkeen seerumipitoisuudella on väliä Useissa tutkimuksissa on havaittu, että kaikkien eniten käytettyjen TNFa salpaajien seerumipitoisuus on suoraan verrannollinen lääkkeen kliiniseen tehoon. 1. Pouw et al. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis (n=221)

15 Miksi biologisen lääkkeen teho vaihtelee potilaasta toiseen?
1. Kaikilla saman diagnoosin saaneilla potilailla taudin syntymekanismi ei ole täysin sama 2. Yksilöllinen lääkemetabolia Lääkkeen poistumisnopeus on yksilöllinen Taudin aktiivisuus vaikuttaa lääkkeen poistumiseen 3. Immunisoituminen Lääkevasta-aineet voivat estää lääkemolekyylien tehon Lääkevasta-aineet nopeuttavat oleellisesti lääkkeen poistumista

16 Mitä immunisoituminen tarkoittaa?
Elimistö alkaa puolustautua kohdetta vastaan Perustuu kohteen vierauteen

17 Immunisoitumisriskiä vähentäviä toimintatapoja
1. Tasainen ja tauoton biologisen lääkkeen annostelu Jos lääkettä (antigeenia) on jatkuvasti tarjolla paljon, elimistö oppii yleensä sietämään sitä eli kehittyy helposti toleranssi, vaikka antigeeni olisi vieras Antigeenipitoisuuden väheneminen (lääkepitoisuuden lasku) on riski immunisoitumiselle ➜ Säännöllisestä pistämisestä on odotettavissa selvää hyötyä1 Samanaikainen muu immunosuppressiivinen lääkitys Mabi-lääkityksen yhteydessä annettu metotreksaatti tai atsatiopriini vähentää immunisoitumisriskiä noin puoleen2 Metotreksaatin (tai puriini-antimetaboliittien) käyttö hidastaa lääkkeen poistumista verestä noin 14% (joissain tutkimuksissa enemmänkin)3 1. Mould, Dig Dis Sep 14;33 Suppl 1:61–9., Schellekens Nature Reviews Drug Discovery 2002:1,457–62. 2. esim. Krieckaert et al., Ann Rheum Dis November 2012;71:1914 3. Maini et al. Arthitis Rheum 1998: 41:1552–63.

18 Infektiot ja lääkityksen keskeytys
Monessa keskuksessa on ohjeistettu potilaita keskeyttämään biologinen lääkitys, jos tulee kuumetta tai aloitetaan antibioottihoito. Ongelmat Lääkkeen pitoisuus veressä laskee johtaen hoidon tehon huononemiseen ➜ osa potilaista ei suostuottamaan antibioottikuuria Tauko hoidossa voi altistaa immunisoitumiselle ➜ jos potilas immunisoituu, lääke joudutaan vaihtamaan (vaihtoehtoja ei ole rajattomasti) ➜ Turhia keskeytyksiä on syytä välttää 1. Mould, Dig Dis Sep 14;33 Suppl 1:61–9., Schellekens Nature Reviews Drug Discovery 2002:1,457–62. 2. esim. Krieckaert et al., Ann Rheum Dis November 2012;71:1914 3. Maini et al. Arthitis Rheum 1998: 41:1552–63.

19 Mitä seurauksia immunisoitumisesta on?
Vähäisestä immunisoitumisesta ei ole aina kliinisiä seurauksia Hoitovaste voi heiketä ➜ Yhteisvaikutuksena anti-infliksimabi tai anti-adalimumabivasta-aineet heikensivät hoitovastetta lääkkeelle 68% (RR=0.68, 95% CI=0.12 to 0.36)1; etanerseptivasta-aineet ovat ei-neutraloivia ja niiden osuudesta hoitovasteen heikentymiseen ei ole luotettavaa tietoa Lääkkeen annon yhteydessä voi tulla reaktioita, todennäköisesti immuunikompleksien muodostuessa. 1. Garces et al, Ann Rheum Dis 2013;72:1947–55 2. Baert et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; pii: S1542–3565

20 Mitä hoitaja voi tehdä, jotta immunisoitumiselta vältyttäisiin?
Motivoida metotreksaatin (tai atsatiopriinin) käyttöä mabilääkkeen rinnalla. Kannustaa biologisen lääkkeen tasaisiin annosteluväleihin Vakavien infektioiden yhteydessä tauko katsottu tarpeelliseksi

21 Mikä viittaa potilaan immunisoitumiseen lääkettä kohtaan?
Yhtäkkinen hoidon tehon katoaminen vahvasti viitteellinen Usein väliin jääneen annoksen tai infektion jälkeen Toisinaan nähdään hoidon tehottomuus tauon jälkeiseen uudelleenaloitukseen liittyen Myös taudin vähittäinen aktivoituminen saattaa liittyä immunisoitumiseen Lääkkeen matala jäännöspitoisuus potilaan seerumissa viittaa vahvasti immunisoitumiseen Matala pitoisuus voi seurata myös jos potilas ei ole sitoutunut lääkehoitoon

22 Miksi vasta-aineita ja lääkepitoisuuksia seurataan?
Hoitovasteen hiipuminen Primaarinen vasteettomuus Lääke ei tehoa 1. Jokiranta, Best Practice Reumasairaudet 2014

23 Miten näytteet tulisi ottaa?
Seeruminäyte 1–2 ml Verikoe juuri ennen seuraavaa lääkepistosta/infuusiota (ns. Jäännöspitoisuus) Miten toimia, jos pistos on viikonloppuna? – Parempi ottaa näyte perjantaina kuin tehdä muutoksia annosteluväliin. Miten käsitellään? Seerumi voidaan säilyttää jääkaapissa 2 vrk ja lähettää huoneenlämmössä keskuslaboratorioon (YML tai paikallinen keskuslabra) Jos pidempi säilytys tarpeen, pakastetaan näyte -20°C:een ja lähetetään keskuslaboratorioon pakastettuna Tulosten valmistuminen kestää useamman viikon.

24 Mitä havaituille vasta-aineille tapahtuu seurannassa?
Matalien vasta-ainetasojen osalta yksittäisestä näytteestä ei voida päätellä onko pitoisuus nousussa vai laskussa Samanaikainen erittäin matala lääkepitoisuus viittaa kliinisesti merkittävään vasta-ainemäärään ➜ Annosnostosta tai oheislääkityksen lisäämisestä (metotreksaatti, ehkä atsatiopriini) voi olla hyötyä vähäisen vasta-ainemäärän merkityksen kumoamisessa ➜ seurantanäyte hyödyllinen.

25 Johtopäätökset biologisen reumalääkehoidon yksilöllistämisestä
Lääkkeen pitoisuusmittauksella voidaan ohjata annoksen yksilöllistämistä ja lääkevaihtoja. Suurella osalla potilaista pitoisuus ei ole tavoitealueella. Jos pitoisuus on erittäin matala on potilaalla yleensä lääkevasta- aineita (tai komplianssiongelma). Lääkevasta-aineiden osoittamisella voidaan ohjata lääkevaihtoa rationaalisesti ➜ Vältetään turhat annosnostot ja helpotetaan lääkevaihtopäätöksiä ja remissiossa lopetuspäätöksiä.

26 Mitä hoitaja voi tehdä? Immunisoitumisriskin vuoksi
Motivoi potilasta biologisen lääkkeen rinnalla käytettävään metotreksaattihoitoon, jos lääkäri on sen määrännyt. Motivoi potilasta säännöllisiin lääkkeen annosteluväleihin. Ohjeistaessasi infektion tai leikkauksen yhteydessä pidettävistä tauoista, ota huomioon immunisoitumisriski ja oman alueesi hoitokäytännöt.