Matemaattinen mallinnus biologiassa

Esitys aiheesta: "Matemaattinen mallinnus biologiassa"— Esityksen transkriptio:

1 Matemaattinen mallinnus biologiassa
Maisa Vuorte, Meo Ekroos Aalto-Helsinki iGEM-joukkue 2017

2 Biologinen mallinnus on poikkitieteellistä
TIETOJENKÄSITTELYTIEDE BIOLOGIA Laskennallinen biologia Systeemibiologia Bioinformatiikka Biologisten ilmiöiden laskennallinen/ analyyttinen tarkastelu Solu ja molekyyliverkostojen tutkimista Luo metodeja informaation käsittelyyn ja analyysiin Luo metodeja biologisen datan käsittelyyn ja analyysiin Elävien olioiden tutkimista

3 Biologinen mallinnus on poikkitietteellistä
TIETOJENKÄSITTELYTIEDE BIOLOGIA Laskennallinen biologia Systeemibiologia Bioinformatiikka Biologisten ilmiöiden laskennallinen/ analyyttinen tarkastelu Solu ja molekyyliverkostojen tutkimista Luo metodeja informaation käsittelyyn ja analyysiin Luo metodeja biologisen datan käsittelyyn ja analyysiin SYNTEETTINEN BIOLOGIA, BIOTEKNIIKKA Elävien olioiden tutkimista

4 Laskennallisen biologian Lyhyt historia
1970-luku 1980-luku

5 Laskennallisen biologian Lyhyt historia
1990-luku 2000-luku

6 Biologian keskeinen dogma
Informaation kulku DNA kahdentuu Transkriptio  translaatio

7 BIOLOGISET ILMIÖT oVAT KOMPLEKSISIA
Solu Dynaaminen Aktiivinen Monimutkaisuus ilmenee useilla tasoilla (kudos, elin, yksilö) Kompleksiset systeemit - Ihmisruumis koostuu keskimäärin noin 1014 solusta joista jokainen on jo itsessään monimutkainen, dynaaminen systeemi -Tuhansittain proteiineja ja muita biomolekyylejä - Biokemiallisten reaktioiden kinetiikka ei usein lineaarinen - Solun rakenteen, järjestäytymisen, satunnaisuuden vaikutus - Emergenssi: tietyt kompleksisten systeemien ominaisuudet kumpuavat alemman tason interaktioista  systeemi ei redusoidu komponentteihinsa

8 SovelluskohteITA Reduktionismi  Systeemiajattelu Top-down / Bottom-up
Kuva 1. Schneider, H. & Klabunde, 2013 SovelluskohteITA Reduktionismi  Systeemiajattelu Top-down / Bottom-up Selittävä malli / tutkiva malli Hyötyjä Sairauksien luokittelu geeniekspressioprofiilien perusteella Sairauksien synnyn logiikka Lääkeaineen vaikutus kohdesolun toimintaan Perinteisesti tutkittu, mikä molekyyli assosioitu minkäkin kanssa / mikä geeni minkä sairauden kanssa jne. Kompleksin organismin tarkastelu systeeminä Systeemin tarkastelu: top-down (olemassa oleva systeemi tarkastelussa), bottom up (rakennellaan, simuloidaan, testaillaan) Sairaus: malli pyrkii selittämään syntyä Ilmiö: mihin tämä verkko liittyy, mitä säätelee yms.

9 Matemaattisen mallinnuksen edut
Biologisia systeemejä kuvaavia malleja on usein vaikea ratkaista analyyttisesti Numeeriset ratkaisut Innovaatiot sovelletun matematiikan alalla Erilaisten tekijöiden vaikutus systeemin tasapainoon in silico-kokeet Biologian teorioiden täydennys, systeemin tasapainon häirintä Vältetään käytännön kokeellisen tutkimuksen haasteet

10 Kokeellinen data (laboratorio kokeet)
Biologinen ilmiö Vuoropuhelu kokeellisen datan, siihen pohjautuvan teorian ja mallin välillä Kokeellinen data (laboratorio kokeet) Matemaattinen malli Uutta dataa Uutta dataa Hypoteesi In Silico-koe Laboratoriokoe

11 Logiikkaportit OR-portin totuustaulu
Input Output A B OR 1 Insinöörit vertaavat mielellään biologisia systeemejä tietokoneisiin Geenien OR-portti (inklusiivinen) Kumman tahansa promoottorin aktivointi johtaa kontrolloidun geenin transkriptioon Myös kummankin promoottorin samanaikainen aktivointi aktivoi transkription

12 Tehtävä: And-portin totuustaulukko
Input Output A B AND 1 AND-portti Sekä geenin 1 tuottama proteiini että geenin 2 tuottama proteiini vaaditaan kontrolloidun geenin transkription aktivoimiseksi Tehtävä: Täydennä totuustaulu

13 Tehtävä: geeniekspressio yksinkertaisesti
Geeninsäätelyverkko (Gene regulatory network, GRN) Voidaan ilmaista kemiallisina reaktioina nuolten avulla Tehtävä: Kirjoita yksinkertaistettu GRN reaktioyhtälöinä alla olevan kuvan perusteella Kuva 2. Yksinkertaistettu GRN-malli, Kaern et al. (2005)

14 Tehtävä: geeniekspressio yksinkertaisesti
𝑅 ⇌ 𝑘 𝑜𝑓𝑓 𝑘 𝑜𝑛 𝐴 𝐴 𝑠 𝐴 𝑀+𝐴 𝑅 𝑠 𝑅 𝑀+𝑅 𝑀 𝑠 𝑃 𝑃+𝑀 𝑀 𝛿 𝑀 ∅ 𝑃 𝛿 𝑃 ∅ R = repressed promoter A = active promoter M = mRNA P = protein ∅ = nothing

15 Differentiaaliyhtälöt kuvaavat dynaamista systeemiä
Kuvaavat yhden muuttujan muutoksen nopeuden (differentiaalin) ja toisten muuttujien välistä yhteyttä Esimerkki: bakteeripopulaation kasvu 𝑡= 𝑡 0 𝑁 𝑡 0 = 𝑁 0 𝑡= 𝑡 1 𝑁 𝑡 1 = ?

16 Differentiaaliyhtälöt kuvaavat dynaamista systeemiä
Esimerkki: Bakteeripopulaation kasvu 𝑑𝑁 𝑑𝑡 =𝑘𝑁 , 𝑁 𝑡 0 = 𝑁 𝑁 𝑡 = 𝑁 0 𝑒 𝑘(𝑡− 𝑡 0 ) 𝑡= 𝑡 0 𝑁 𝑡 0 = 𝑁 0 𝑡= 𝑡 1 𝑁 𝑡 1 = ?

17 Differentiaaliyhtälöt kuvaavat dynaamista systeemiä
Esimerkki: Bakteeripopulaation kasvu 𝑑𝑁 𝑑𝑡 =𝑘𝑁 , 𝑁 𝑡 0 = 𝑁 𝑁 𝑡 = 𝑁 0 𝑒 𝑘(𝑡− 𝑡 0 ) 𝑡= 𝑡 0 𝑁 𝑡 0 = 𝑁 0 𝑡= 𝑡 1 𝑁 𝑡 1 = ?

18 Mallintamisen paradoksi
Mallin yksinkertaisuus Mallin tarkkuus

19 Naiivit T-solut erilaistuvat sytokiinien ja antigeenien vaikutuksesta
Lymfosyyttien toinen päätyyppi, erittävät mm. immuunijärjestelmää ohjaavia sytokiineja aktivaatio, proliferaatio ja erilaistuminen efektorisoluiksi tapahtuu antigeeniä esittelevän solun toimesta (APC)

20 T-solujen erilaistumIsen dynaaminen mallinnus

21 T-solujen erilaistumisen dynaaminen mallinnus

22 Kiitos! Lähteet [1] [2] Kærn, M. et al., Stochasticity in gene expression: From theories to phenotypes. Nature Reviews Genetics, [e-journal] 6(6), pp Available at: full/nrg1615.html [3] [4] Schneider, H. & Klabunde, T. 2013, Understanding drugs and diseases by systems biology, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23(5), pp [5] Schulz, E. G. & et al., 2009, Sequential Polarization and Imprinting of Type 1 T Helper Lymphocytes by Interferon-ɣ and Interleukin-12, Immunity, 30, pp. 673–683. [6] Kuriyan, J., Konforti, B., and Wemmer, D. The Molecules of Life: Physical and Chemical Principles. Garland Science, 2013.