Liitännäishoidot ja amenorrea Prof Aila Tiitinen HYKS Naistenklinikkka

Luennon sisältö amenorrea, määritelmät menopaussin diagnostiikka eri adjuvanttihoidot, mistä amenorrea johtuu miksi pitää tunnistaa erityistilanteet (tamoksifeeni, AI)

Rintasyövän esiintyminen ja ikä joka kymmenes rintasyöpään sairastuva nainen on alle 40-vuotias sairastuessaan rintasyöpään 20 % sairastuu ennen keskimääräistä menopaussi-ikää adjuvanttihoito on tässä iässä yleistä, ne vaikuttavat yleensä kuukautiskiertoon mietittävää: ehkäisytarve, onko fertiliteetti vielä mahdollinen, aikaistuuko menopaussi?

Miten kauan raskauden ehkäisyä pitää käyttää? niin kauan kuin kuukautiset jatkuvat hedelmällisyys alenee iän mukana, mutta ovulatorisia kiertoja saattaa esiintyä menopaussiin saakka adjuvanttihoidot vaikuttavat sekä kuukautisrytmiin että toisaalta heikentävät hedelmällisyyttä, mutta raskaus niiden aikana erityinen riski

Miten amenorrea määritellään? sekundaarinen amenorrea: jo esiintyneiden kuukautisten pois jääminen (syynä esim. raskaus, vaihdevuodet, fyysinen tai psyykkinen stressi, sairaudet, lääkkeet) yleensä määritelmän mukaan vuotojen poisjäänti vähintään 6 kk (muuten termi oligomenorrea) rintasyöpätutkimuksissa on erilaisia määritelmiä! obs: amenorrea voi olla tilapäinen tai pysyvä

Miten usein amenorrea? GnRH-analogi: käytännössä aina (jos annostus oikea) tamoksifeeni: 10-15%, mutta jonkinlaisia kiertohäiriöitä usealla aromataasi-inhibiittori: käyttö vain postmenopausaalisella (tai GnRH aikana) sytostaatit: usein ainakin tilapäinen amenorrea menopaussi: iästä riippuva <40 vuotiaat: 40% >40 vuotiaat: 78% (Bines 1996)

Miten menopaussin voi diagnosoida naisen viimeiset spontaanit kuukautiset (eli tieto tulee vasta ”jälkikäteen”, vuoden kuluttua auttavatko tiedot oireista laboratorioarvoista gynekologisesta tutkimuksesta munasarjojen UÄ-tutkimuksesta

AMH menopaussimarkkerina? AMH-tasot laskevat iän mukana ensimmäinen merkki ovariotoiminnan heikkenemisestä seuraavat inhibiini-B alkukierron FSH ovarioiden UÄ-löydös

Kemoterapia ja ovarioiden toiminta Anderson RA et al, Hum Reprod 2006

Adjuvanttihoidon aikainen amenorrea ei ole merkki lopullisesta menopaussista toisaalta; kuukautisvuotojen palaaminen ei ole merkki fertiliteetin palaamisesta kemoterapia varhaistaa menopaussi-ikää yksittäisellä (eikä edes toistetuilla) laboratoriotutkimuksilla ei voi diagnosoida menopaussia

Sytostaatit amenorrean riskiin vaikuttaa sytostaattivalinta (alkyloivat; suurin riski) sytostaattiannos, kumulatiivinen annos mahdollinen hormonihoito lisänä (?) mutta: monessa tutkimuksessa ei kovin pitkää seurantaa, ja tiedetään, että kuukautiset voivat palautua ainakin 1-2 vuotta sytostaatin loppumisesta toisaalta menopaussi todennäköisesti varhaistuu

Fig 1. Menstrual bleeding after cancer diagnosis and chemotherapy (n = 595) Petrek, J. A. et al. J Clin Oncol; 24:1045-1051 2006

Fig 2. Bleeding after chemotherapy by patient age Petrek, J. A. et al. J Clin Oncol; 24:1045-1051 2006

Fig 1. Probability of menopause during the first year after diagnosis (from model shown in Table 3) Goodwin, P. J. et al. J Clin Oncol; 17:2365 1999

GnRH-analogit jos annostus ”kohdallaan”, kaikille hypogonatrooppinen hypogonadismi, ei ovulaatioita, ei vuotoja palautuva, ei aikaista menopaussia on ajateltu, että GnRH-analogi voisi jopa suojata ovarioita sytostaattihoidon vaikutukselta (ei niin isoa primordiaalifollikkelien tuhoa) EBM-näyttö toistaiseksi puuttuu

Tamoksifeeni amenorrea vain pienellä osalla, mutta vuotohäiriöitä usealla tamoksifeenin aikana ovariot voivat stimuloitua ja estradiolit kohota 2-3-kertaisiksi normaali kiertoon nähden tamoksifeenin aikana voi tulla raskaaksi (jopa amenorrea-tilanteissa) eli aina: ehkäisyä on käytettävä, jos aloitettu premenopausaalisella

Tamoksifeeni ja ovariokystat premenopausaalisilla naisilla ovariokystat yleisiä (28/57 naista, 49%) estradioli koholla kystamuodostus yleisempää, jos amenorrea on kestänyt alle 1 vuosi kystamuodostukseen (ja estradiolitasojen nousuun) voi liittyä vaihdevuosioireiden häviäminen, vuotoja ei kuitenkaan välttämättä tule Metindir et al, JJCO 2005; Mourits et al, JCO 2007

Aromataasi-inhibiittori, varo jos ei varmasti postmenopausaalinen tapausselostus: 40-vuotiaana rintasyöpä, leikkauksen jälkeen kemoterapia (doxorubicin, cyclofosfamidi, paclitaxel), jonka jälkeen 5 vuoden ajan tamoksifeeni koko ajan amenorrea ja klimakteeriset oireet 3 viikkoa tamoksifeenin lopetuksen jälkeen FSH 40,6 IU/l, estradioli <15 pg/ml 2 kk kuluttua letrotsoli: käytti 2 viikkoa, jonka jälkeen kk-kierto käynnistyi tilapäisesti Hargis et Nakajima 2006

Aromataasi-inhibiittori, varo jos ei varmasti postmenopausaalinen 45 naista, (ikä 39-52v), kemoterapian loppumisen jälkeen ainakin 4 kuukauden amenorrea (4-59 kk), postmenopausaalinen FSH ja E2-taso aloitettiin aromataasi-inhibiittori (osa 1-3 vuoden tamoksifeenin jälkeen) 10 naista: kuukautiset käynnistyivät, yhdellä korkea E2-taso, mutta ei vuotoa, yksi tuli raskaaksi Smith et al, JCO 2006

Lopuksi adjuvanttihoitojen aikainen amenorrea ei tarkoita lopullista menopaussia raskauden ehkäisyn tarpeen loppumista menopaussin diagnostiikka on haasteellista vaikuttaa adjuvanttihoidon valintaan