SERMit gynekologin näkökulmasta Eila Suvanto-Luukkonen, LT synnytysten , naistentautien ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri OYS, synnytys- ja naistentautien klinikka

SERMin kahdet kasvot Aikaansaa estrogeenisia tai antiestrogeenisia vaikutuksia kohdekudoksesta riippuen Jokaisella SERMillä oma spektrinsä Kaikista saatava mittava kliininen kokemus ennen kuin voidaan ottaa laajaan kliiniseen käyttöön

Kliinisessä käytössä olevat SERMit (Pharmaca Fennica) Syöpälääkkeet sytostaatit ja muut syöpälääkkeet rintasyövän adjuvanttihoitoon käytettävät lääkkeet ANTIESTROGEENIT Tamoksifeeni, toremifeeni, fulvestrantti Sukupuolihormonit Antiestrogeenit Klomifeeni Aineenvaihdunta- ja umpierityssairauksien lääkkeet Osteoporoosin ehkäisyyn ja hoitoon käytettävät lääkkeet SERMit raloksifeeni

Naisen menopaussistatus? S-FSH > 30IU/l >6kk amenorrhea Usein vaikea määrittää: Sytostaattihoito sotkee Osalla palautuva amenorrhea Hormonihoidon aikana otettu FSH ei luotettava Pitäisi olla 4vk tauko, joka ei mahdollinen Anamneesi, oireet, ovarioiden UÄ, endometriumin tilanne

Tamoksifeeni 30v ollut käytössä, kultainen standardi Alun perin kehiteltiin lääkettä ovulaatioinduktioon Tutkituin, eniten kliinistä kokemusta 55 RCT, 37000 rintasyöpäpotilasta Teho kiistaton: vähentää syövän uusiumaa 42% ja kuolleisuutta 22%

Tamoksifeeni Antiestrogeeni rinnassa, keskushermostossa Estrogeenivaikutus: luu, endometrium, ovario lukuisia ei-toivottuja ominaisuuksia

Tamoksifeenin ongelmat Laskimotukosriski Kuten HRT (RR 1.9) Munasarjakystat Pre- ja postmenopausaalisilla Endometrium Kystinen atrofia Paksuuntuminen (strooma) Polyypit Carcinoma RR 2,4 Kohtu Leiomyomat, sarkoomat Silmä: harmaakaihi Elin Danielson-Gambogi: Poutapäivä

Tamoksifeenitutkimukset, yhteenveto Shelly et al 2008

Miksi tamoksifeeni aiheuttaa endometriumin syöpää? Estrogeenivaikutus selittää osan Agressiivisemmissa syövissä eri syntymekanismi: Tmx aikaansaa DNA-addukteja, jotka altistavat malignille transformaatiolle K-ras onkogeenin mutaatioita myös löydetty

Tamoksifeenin endometriumvaikutukset

Endometriumlöydökset Oireettomista postmenopausaalisista rintasyöpäpotilaista 15-21 %:lta löytyy poikkeava endometriumlöydös (polyyppi tai hyperplasia) ja 2-4 %:lla atyyppinen muutos. Näillä 18X riski saada atyyppisiä muutoksia. 5v tamoksifeenin käytön jälkeen atyyppistä endometriumin hyperplasiaa 11,7 %:lla naisista, joilla ennen hoidon alkua oli poikkeava endometrium (vs 0.7%). Endometriumin polyyppeja esiintyy myös enemmän naisilla, joilla kaikututkimuslöydös on poikkeava ennen hoidon aloitusta (17,5 % vs. 12,9 %). ACOG suositus: Obst&Gynecol 2006;107:1475-8.

Tamoksifeeni ja endometriumpolyypit Esiintyvyys on 8-36 %. polyypit kookkaampia, turvonneita, sisältävät enemmän fibroosia sekä rauhashyperplasiaa ja niitä voi olla useita. Jos limakalvo paksu => sonohysterografia ja endometriumnäyte Diagnostisia ongelmia aiheuttaa tamoksifeenin aikaansaama ns. kystinen atrofia Kaikki tamoksifeenihoidon aikana löydetyt polyypit tulee poistaa hysteroskooppisesti, 3-11 % niistä muuttuu pahanlaatuisiksi Härkki ym. Lääkärilehti 2007

Seurantasuositus Premenopausaalisilla endometriumia ei rutiininomaista seurantaa, koska ei ole todettu tamoksifeenistä johtuvaa pahanlaatuisten kohtumuutosten riskiä. Postmenopausaalisilla matalan riskin potilailla, joilla normaali löydös ennen tamoksifeenin aloittamista, ei rutiiniUÄ:stä hyötyä hoidon aikana esiintyvä ylimääräinen verenvuoto on aina aihe jatkotutkimuksiin!

Seurantasuositus Suuren riskin potilaille vuosittain UÄ ja tarvittaessa sonohysterografia ja endometriumnäyte tamoksifeenin tilalle voi harkita aromataasin estäjää. Gynekologinen tutkimus, UÄ ja endometriumnäyte ennen tamoksifeenihoidon aloitusta Mikäli vuotoa, UÄ-tutkimus ja herkästi endometriumnäyte Endometriumlöydöksillä yhteys annoskokoon ja hoidon kestoon Rintasyöpäpotilaalla kakkossyöpä useinmiten kohtu(SIR 1.5)- tai ovario (SIR 1.3)! Levi et al Ann Oncol. 2003 Jan;14(1):71-3

tamoksifeenin vaikutus ovarioon

Tamoksifeenin ovariovaikutukset Stimuloi ovariota Premenopausaalisista 50% menstruoi Raskaus kontraindisoitu! Ehkäisy!! Ovariokystia 50-80% premenopausaalisilla, 10% postmp Benignejä, mutta hämmentäviä Ei lisää ovariocarcinoomaa Cave! BRCA-suvut Shushan et al Am J Obstet Gynecol 1996;174:141-4 Seoud et al:Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;100:77-80 Mouritz MJ et al Br J Cancer. 1999 Apr;79(11-12):1761-4

Toremifeeni Tamoksifeenin veroinen ER+ rintasyövän adjuvanttihoidossa Hyvin tutkittu: 350 000 potilasvuotta Endometriumvaikutukset kuten TMX Ei kuitenkaan DNA-addukteja Laskee kolesterolia ja LDL, nostaa HDL (parempi kuin tmx) Tromboemboliset komplikaatiot mahdollisesti vähemmän kuin tmx

Fulvestrantti Steroidi, voimakas antiestrogeeni Parenteraalinen annostelu Koska ei estrogeenivaikutusta, ei stimuloi endometriumia Luu? Lipidit? Keskushermosto?

Raloksifeeni Indikaationa osteoporoosin esto Tutkittu myös rintasyövän estossa 40 000 tutkimuspotilasta, RCT, 1-8v Antiestrogeeninen rintarauhasessa Estrogeeninen luussa, CNS, lipidit Neutraali endometriumilla Moen & Keating Drugs 2008;68:2059-83. Review

Raloksifeenin turvallisuus Sydäntapahtumia, aivohalvauksia ei enempää kuin lumeryhmässä Laskimotukosriski kuten tmx tai HRT Vaihdevuosioireet lisääntyvät kuten tmx Neutraali endometriumilla Ei virtsainkontinenssia eikä laskeumia Keskushermosto: ei negatiivista vaikutusta kognitiivisiin toimintoihin

Raloksifeeni ja laskimotukosriski

Raloksifeeni rintasyövän estossa

STAR: tamoksifeeni vs raloksifeeni Invasiivista rintasyöpää ehkäisivät yhtä hyvin Noninvasiivista tautia oli tmx-ryhmässä vähemmän, joskaan ei tilastollisesti merkitsevästi

Raloksifeenitutkimukset Shelly et al 2008

Onko uusia SERMejä näkyvissä? On, mutta monen molekyylin kohdalla kliininen tutkimus on lopetettu

Uudempia SERMejä Tutkimus lopetettu: Droloksifeeni Idoxifeeni Ormeloksifeeni Levormeloksifeeni Tutkimusta jatketaan: Ospemifeeni Arzoksifeeni Pipendoksifeeni Basedoksifeeni

SERMit, joiden tutkimus lopetettu Droloksifeeni Muistutti vaikutuksiltaan tmx, muttei yhtä tehokas rintasyövän estossa Idoxifeeni Yhtä tehokas kuin tmx, mutta antiestrogeeninen luussa ja epäedulliset endometriumvaikutukset, lisäksi raportoitiin laskeumia Ormeloksifeeni Kehitettiin E-pilleriksi Intiassa Virtsainkontinenssi ja laskeumat ongelmana Levormeloksifeeni Kuten edellä, lisäksi turvotusta ja endometriumlöydöksiä

Ospemifeeni Tamoksifeenin biologisesti aktiivinen metaboliitti Ei aiheuta DNA-addukteja(vrt toremifeeni) Ei stimuloi endometriumia (Rutanen et al Menopause 2003, Komi et al Menopause 2005) Estrogeeninen vaikutus Luu, lipidit, vagina SHBG ja gonadotropiineihin voimakkaampi vaikutus kuin RLX

Basedoksifeeni Luussa estrogeenivaikutus 500 potilaan aineisto, 6kk seuranta Ronkin Obstet Gynekol 2005 Faasi III tutkimuksia menossa Luussa estrogeenivaikutus Turnover laskee 20-25% Antiestrogeeninen rintarauhasessa, kohdussa inhiboi rintarauhaskudoksen proliferaatiota Stump Ann Pharmacother 2007. Kupeeraa CEE:n endometriumia stimuloivan vaikutuksen rotilla Kharode Endocrinology 2008

Bazedoksifeenin endometriumvaikutus Ronkin Obstet Gynekol 2005

Ideaalinen SERM Estrogeenivaikutus Antiestrogeeni vaikutus Neutraali Luu Verisuonisto Keskushermosto Vagina Sidekudos, rusto Antiestrogeeni vaikutus Rintarauhanen Kohtu Endometrium Neutraali Ovario Maksa

Tulevaisuus Ideaalista SERMiä odotellessa Tamoksifeenin veroinen tai parempi SERM rintasyövän estossa ilman ovario- ja kohtusivuvaikutuksia SERM+ estrogeeni? Tiboloni?? Aromataasiestäjät…

Kiitos!