SYDÄN- JA VERISUONISAIRAUDET JA SILMÄ: diabeettinen ja hypertensiivinen retinopatia Silmätaudit 19.3.2014 LKT, Dos. Paula Summanen, HYKS, Silmätautien klinikka, Helsingin yliopiston lääketieteellinen tiedekunta

Sisältö ja oppimistavoitteet Oppia tunnistamaan ja ymmärtämään diabeettinen ja hypertensiivinen retinopatia ja niiden yhteys riskitekijöihin ja muutosten patogeneesi Ymmärtää muutosten merkitys yksilölle ja yhteiskunnalle Ymmärtää diabeettisen ja hypertensiivisen retinopatian ehkäisyn mahdollisuudet, hoitoaiheet, hoitomuodot ja niiden mahdollisuudet Ymmärtää diabeetikoiden määräaikaistutkimusten merkitys ja toteutus Motivoitua hoitamaan hyvin diabetesta ja verenpaine-tautia sairastavia ja motivoida ja rohkaista heitä.

Silmätaudit ovat yleisiä diabetesta sairastavilla - sarveiskalvo-ongelmat (kuivuminen, spontaani eroosio) - värikalvontulehdus (iriitti) - kaihi (yleisempi, kehittyy aikaisemmin) - glaukooma -silmänpohjan verenkiertohäiriöt: -verkkokalvon keskus- tai haaravaltimotukos - verkkokalvon keskus- tai haaralaskimotukos - näköhermon verenkiertohäiriö (ns. anteriorinen iskeeminen optikusneuropatia) -iskeeminen okulaarinen oireyhtymä - näköratojen verenkiertohäiriöt (näkökenttäpuutokset, kaksoiskuvat) -yleisimpiä ja näön kannalta merkityksellisimpiä silmänpohjamuutokset eli retinopatia

Verkkokalvon verisuonitus on runsas Tarkasteltavissa in vivo - paitsi hiussuonet Valtimot/arteliolit päätevaltimoita - papillin luona keskisuuria, lumen 100 μm - seinämä 15 μm - sileälihassoluja 5-7, reunoilla 1-2 kerrosta Laskimot/venulit - lumen 200 μm, tyvikalvo 0.1 μm A/V=2/3 Hiussuonisto tiheä - fovean avaskulaarisen alueen (0,3-0,5 mm) reunalla ja verkkokkalvon reunaosissa 1 kerros - papillin ylä- ja alapuolella temporaalisen suonikaaren alueella 3, muualla 2 kerrosta - lumen 5-6 μm

Verkkokalvon hiussuonet: E/P=1/1 Endoteeli: 1) valikoiva läpäisevyys eli verkkokalvon sisempi veri-retinaeste (tiivis liitos- zonula occludens/ ZO-1,2 ja 3, symplekin, cingulin,7H6; vyöliitos - zonula adherens/kadheriinit), 2) tuottaa: a) vasoaktiivisia aineita: NO, PG2, hyperpolarisoiva tekijä, ET-1, AT2 , jotka säätelevät verenkiertoa ns. itsesäätely eli autoregulaatio, joka pitää verenkierron riittävänä takaamaan kudosten ravinteiden saannin aineenvaihdunnan vaihdellessa ja virtausolosuhteiden muuttuessa (RR- ja IOP-vaihtelut) b) tyvikalvorakenteita ja niitä hajottavia entsyymejä c) hyytymisen (PAI-1), kasvun, tulehdusreaktion säätelijöitä ja adheesiomolekyylejä (ICAM, VCAM) Perisyytti: 1) ’sileä lihas’ 2) estää endoteelisolujen jakautumista (TGFß) 3) tuottaa tyvikalvorakenteita/hajottavia entsyymejä Tyvikalvo: 1) ’tukiranka’ ja solujen kiinnitysalusta 2) osa sisempää veri-retinaestettä 3) endoteelisolujen jakautumisen esto (TGFß)

Diabetes (hyperglykemia) ja varhaiset verkkokalvomuutokset Rakenteelliset muutokset: Hiussuonet: tiiviisliitosproteiinien määrä vähenee -sisempi veri-retinaeste ei toimi tyvikalvon paksuneminen -lumen pienenee perisyyttikato (apoptoosi) -autoregulaatio häiriytyy - endoteelisolukato -asellulaarisia suonia vailla virtausta Toiminnalliset muutokset: - lisääntynyt virtaus retinalla - laajentuneet laskimot -korkea b-aalto ERG:ssä, -alentuneet oskillatooriset potentiaalit - suonten tihkuminen: lasiaisen kohonnut fluoreseiinipitoisuus lasiais- fluorometriatutkimuksessa Ei oireita, mutta tutkittaessa -alentunut värinäkö sini-kelta-akselilla (deuteranomalia) -kontrastiherkkyyden aleneminen

Retinopatia Taustaretinpatia - mikroaneurysmat - verenvuodot (liekkimäiset, pistemäiset, laikkumaiset) - verkkokalvon turvotus ja lipidikertymät - mikroinfarktit (ns. pumpulipesäkkeet) - hiussuonimuutokset (IRMA= intraretinal microvascular abnormality) - laskimojen seinämämuutokset eli epäsäännöllinen kaliiberivaihtelu (makkara- eli helminauhamaisuus) Makulopatia/makulaturvotus - ed. mainittuja muutoksia – erityisesti turvotusta- makulassa Proliferatiivinen retinopatia taustaretinopatiamuutosen lisäksi uudissuonia näköhermon nystyssä ja/tai verkkokalvolla uudissuonista verenvuotoa verkkokalvon pinnalle ja/tai lasiaistilaan fibrovaskulaarisia arpikalvoja

Diabeettinen retinopatia Hyperglykemian aiheuttama verkkokalvon verisuonisairaus alkaa hissuonista Suonet tihkuvat Suonet tukkeutuvat -plasmaa -mikroaneurysmia -verkkokalvo paksunee eli turpoaa -mikroinfarkteja -turvotuksen resorboituessa lipidikertymiä -hiussuonimuutoksia (intraretinal -koko verta microvascular abnormality= IRMA) -verenvuotoja -laskimojen seinämämuutoksia pistemäisiä, laikkumaisia, liekkimäisiä makkara- eli helminauhamaisuus -tummia syviä verenvuotoja Ongelma: makulaturvotus ja lähinäköhäiriöt. Ongelma: uudissuonikasvu, verenvuodot, Yleisin diabeteksen aiheuttaman arpikalvot – verkkokalvon irtauma. näkövammaisuuden syy -> heikkonäköisyys Vaikea-asteinen näkövamma -> sokeus

Diabeettinen retinopatia Yksi yleisimmistä diabeteksen aiheuttamista elinmuutoksista Yleisin työikäisten hankitun näkövammaisuuden syy läntisissä teollisuusmaissa Suomessa 3. yleisin 65-vuotta- täyttäneiden hankitun näkövammaisuuden syy makulan ikärappeuman ja glaukooman jälkeen

Mikroaneurysmat Useimmiten ensimmäinen näkyvä muutos: pieni pyöreä (punainen/musta) ’piste’ (<50µm) Osa näkyy vain väriainekuvauksessa (FAG = fluoreseiiniangiografia) Lukumäärä vaihtelee: Osa häviää kokonaan, osa trombosoituu. Tausta: 1) Perisyytien toiminnan häiriö 2) Endoteelisoluproliferaatio vasteena hiussuonten tukkeutumiselle (’pieni nv’) Merkitys: 1) Lukumäärä ennustaa retinopatian etenemistä ja kuvaa hiussuonivaurion laajuutta 2) Tihkuvat ja voivat johtaa makulaturvotukseen

Verkkokalvon sisäiset verenvuodot Yksittäinen pieni vuoto varhainen löydös kuten mikroaneurysma Erimuotoisia ja -kokoisia: - pienet: pistemäisiä/kulmikkaita - ei aina mahdollista erottaa Ma ilman FAG:tä - liekkimäiset: hermosäiekerroksessa - laikkumaiset: suurempia ja tummat syvällä verkkokalvossa Tausta: 1) suonten seinämän heikkeneminen 2) hiussuonten tukkeutuminen Merkitys: Suuri lukumäärä ja koko liittyy vaikeaan hiussuonivaurioon ja ennustaa retinopatian etenemistä uudissuonivaiheeseen

Verkkokalvon sisäiset verenvuodot Yksittäinen pieni vuoto varhainen löydös kuten mikroaneurysma Erimuotoisia ja -kokoisia: - pienet: pistemäisiä/kulmikkaita - ei aina mahdollista erottaa Ma ilman FAG:tä - liekkimäiset: hermosäiekerroksessa - laikkumaiset: suurempia ja tummat syvällä verkkokalvossa Tausta: 1) suonten seinämän heikkeneminen 2) hiussuonten tukkeutuminen Merkitys: Suuri lukumäärä ja koko liittyy vaikeaan hiussuonivaurioon ja ennustaa retinopatian etenemistä uudissuonivaiheeseen

Verkkokalvon mikroinfarktit Vaalea pumpulimainen muutos, ns. pumpulipesäke (’cotton wool spot’/ ’pehmeä eksudaatti’). Ympärillä usein mikroaneurysmia ja/tai pieniä verenvuotoja. Tausta: 1) paikallinen hiussuonten tukkeutuminen tai 2) prekapillaarisen arteriolin äkillinen sulkeutuminen. Retinan paikallinen iskeeminen turvotus aksonivirtauksen pysähdyttyä. Merkitys: Häviävät kuukausien kuluessa Suonet voivat avautua Ennusteellinen merkitys vähäinen

IRMA (’intraretinal microvascular abnormality’) Suonten välisellä alueella, joka tavallisesti tyhjää, epäsäännöllistä pientä ’risukkomaista’ suonitusta Tausta: Hiussuonten tukkeutuessa verenvirtaus lisääntyy viereisissä, jolloin ne laajenevat yleisesti ja paikallisesti eli muodostuu mikroaneurysmia Punavapaatutkimus auttaa erottamaan (vihreä valo) (kuvaus ja biomikroskopia) Merkitys: 1) Ennustearvo suuri: ilmentää palautumatonta hiussuonten tukkeutumista 2) voi tihkua ja aiheuttaa turvotusta 3) uudisuonikasvu voi alkaa IRMA:sta

IRMA-mallikuvat (DRS, ETDRS)

Laskimomuutokset eli diabeettinen venopatia Laskimojen helminauhamaisuus tai makkaramaisuus eli seinämän epätasaisuus Tausta: suonten itsesäätelyhäiriö ja laaja-alainen tukkeutuminen Merkitys: 1) Uudissuonikasvua parhaiten ennustava löydös Yleinen laskimojen veritäyteisyys - palautuva muutos sokeritasapainon parantuessa - liittyy hyperglykemiaan ja lisääntyneeseen verenvirtaukseen verkkokalvolla ei lueta retinopatiaksi ennusteellista merkitystä Muita laskimomuutoksia: - venaluuppeja - venaduplikaatteja - laskimot voivat tuppeutua (seinämän kerrosten vaurio vrt. tulehdukselliset tilat)

Verkkokalvon turvotus ja lipidikertymät Itse turvotusta (retina paksuuntunut) vaikea erottaa kaksiulotteisesta kuvasta tai suoralla oftalmoskoopilla Lipidikertymät: tarkkarajaisia kellertäviä/valkeita kertymiä ns. ’kovat eksudaatit’ kuten steariinia tai mannaryynejä Tausta: Lipoproteiinia, fibrinogeeniä jää verkkokalvolle plasman imeydyttyä takaisin verenkiertoon - ’meriveden suola’ Merkitys: Häviävät aikaa myöten Perifeerinen ei ole ongelma

Verkkokalvon turvotus ja lipidikertymät Merkitys: Keskeinen turvotus ja lipidikertymät uhkaavat näköä Makulaturvotus on määrällisesti tärkein näön heikkenemisen syy diabetesta sairastavilla Keskeinen turvotus ja lipidikertymä vaurioittaa verkkokalvon valoaistinsoluja ja retinan pigmenttiepiteeliä (RPE) - pysyvä keskeisen näön heikkeneminen, vaikka turvotus häviää aikaa myöten (atrofia) Oireet: - metamorfopsia - makropsia ja mikropsia - värinäön heikkeneminen - keskeisen näön heikkeneminen

Verkkokalvon turvotus: Patogeneesi A) Sisempi veriretinaeste ei toimi eli verisuonet ‘tihkuvat’ 1) paikallisesti - mikroaneurysma - IRMA-alue (suonitukos) - uudissuoni 2) laaja-alaisesti ‘kaikki suonet tihkuvat’ B) Ulompi veri-retinaeste ei toimi eli RPE:n toiminnan häiriö - edellistä harvinaisempi diabeteksessa - ikä alentaa RPE:n toimintaa (AMD) - nesteen poistuminen suonikalvon verenkiertoon heikentyy C) Lisääntynyt hydrostaattinen paine D) Veren alentunut onkoottinen paine ympäröivaan kudokseen nähden

Diabeettisen taustaretinopatian vaikeusaste Kuinka kuvata verkkokalvon suonivaurion laajuus ja vaikeusaste? Kuinka monessa neljänneksessä ennusteellisesti tärkeitä, pysyvää suonivauriota kuvaavia muutoksia? - vuodot ja mikroaneurysmat (H/ma) - helminauhamainen/makkaramainen laskimo (VP) - IRMA Makulan tila huomioitava erikseen eli onko keskeistä näköä uhkaavia muutoksia?

Dm-taustaretinopatian luokittelu Lievä taustaretinopatia: vain mikroaneurysmia (tai pieniä vuotoja) Kohtalainen taustaretinopatia: >Ma(s), mutta vähemmän kuin vaikea taustaretinopatia Vaikea taustaretinopatia: >20 verenvuotoa joka neljänneksessä tai selvä venopatia kahdessa tai selvä IRMA yhdessä neljänneksessä, eikä uudissuonia, ns. 4-2-1-sääntö Erittäin vaikea taustaretinopatia Mikäli 4-2-1-säännöstä 2 + Ophthalmology 2003;110:1677-1682

Proliferatiivinen retinopatia Taustaretinopatiamuutosten lisäksi uudissuonia - verkkokalvolla (NVE) - näköhermon päässä (NVD) Kasvavat laskimoista tai IRMA-alueelta Uudissuonet pitkään oireettomia Hyödyttömiä silmässä Merkitys: hoitamattomina voivat sokeuttaa - kasvu pysähtyy harvoin itsestään - voivat kasvaa alkuperäisiä suonia suuremmiksi

Uudissuonet Tausta: laaja-alainen verisuonten tukkeutuminen (hiussuonet, valtimo- ja laskimohaarat) - > verkkokalvon hapenpuute Paikallinen tukkeutuminen varhainen ilmiö ja yhteydessä mikroaneurysmien muodostukseen, IRMA:an ja VP:aan

Uudissuonet Hypoksisen verkkokalvon solut tuottavat 1) angiogeneettisiä kasvutekijöitä: VEGF (syöpäkasvainten angiogeneesi), bFGF, IGF-1, TGFß *Epätasapaino anti-angiogeenisten tekijöisen suhteen 2) verisuonten tyvikalvoa hajottavia metalloproteinaaseja Uudissuonet kasvavat kohti korkeaa VEGF-pitoisuutta eli kohti suonitukosaluetta – laskimon seinämästä - hiussuonista IRMA-alueelta VEGF

Preretinaali- ja lasiaisverenvuodot Uudissuonten endoteelisolut vailla tiiviitä liitoksia -> tihkuvat plasmaa lasiaistilaan -> lasiainen kutistuu/irtoaa verkkokalvosta Vetoa uudissuoniin->vuotavat herkästi: 1) verkkokalvon pinnalle - lasiaiskalvon alle (venemäinen) 2) vapaasti lasiaistilaan Oire: nokisade, heiluvat samentumat näkökentässä, näkö voi heikentyä valontajua tasolle Näkyvät punaheijastetutkimuksessa UÄ-tutkimus, mikäli ei näkyvyyttä silmänpohjaaan Vuoto häviää ja näkö kirkastuu ellei toistuvia vuotoja (lasiainen 98-99 % H2O)

Fibrovaskulaarinen proliferaatio ja traktioablatio Uudissuonten tueksi arpikudosta Uudissuoniarpikalvo kiinnittyy lasiaisen takapintaan, ellei lasiainen ole ehtinyt irrota (yl. 55-60-v., likinäköisillä aiemmin) Lasiaisen kutistuminen ja vetäytyminen kohti silmän keskiosaa aiheuttaa vetoa uudissuoni-arpikalvoon/verkkokalvoon -> verkkokalvon vetoirtauman vaara: 1) perifeerinen 2) keskeinen - makulaa uhkaava/irrottava 3) koko verkkokalvo Voi vetää verkkokalvoon myös reikiä -> rhegmatogeeninen verkkokalvon irtauma Lasiainen voi irrota arpikudoksesta itsestään

Värikalvon uudissuonikasvu ja uudissuoniglaukooma - Iskeemisen retinan tuottama VEGF leviää vapaasti lasiaistilassa silmän etuosaan uudissuonikasvua värikalvolle ja kammiokulmaan arpikalvo sulkee kammiokulman ja estää kammionesteen poistumisen silmänpaine nousee ad 60-70 mmHg -> voimakas särky ja yleisoireet Ns. Faktori X VEGF VEGF

Diabeettisen retinopatian esiintyvyys -poikkileikkaustutkimus- <30-vuotiaana sairastuneet Tyypin 1 diabetes (A) n=435 ≥30-vuotiaana sairastuneet Tyypin 2 diabetes (B) n=1797 n=557 insuliinihoito n=750 tabl.hoito/n=490 dieetti Henricsson M et al. Acta Ophthalmol Scan 1996;74:523-7

Diabeettisen retinopatian ehkäisy ja hoito Lasiais-verkkokalvokirurgia Laserhoito Lasiaiseen ruiskutettavat lääkkeet Hyvä perustaudin ja kaikkien vaaratekijöiden hoito - estää muutosten ilmaantumista - hidastaa muutosten etenemistä Näkövammaisten kuntoutus ja apuvälineet

Diabeettisen retinopatian riskitekijät (1) Itsenäinen riskitekijä Positiivinen hoitotulos Hyperglykemia Kyllä Kyllä/T1D ja T2D Hypertensio Kyllä Kyllä/T2D Dyslipidemia Kyllä Kyllä/T2D Sairauden kesto Kyllä Kyllä/T2D Sairastumisikä Kyllä/T1D -5-14-v. alttius proliferatiivisen retinopatian kehittymiselle -15-vuotiaana tai vanhempana alttius makulaturvotukselle Nefropatia Kyllä Ei tietoa Retinopatian vaikeusaste Kyllä Kyllä Ikä -45 vuotta täyttäneillä proliferatiivinen retinopatia harvinaisempaa kuin <35-v:lla

Diabeettisen retinopatian riskitekijät (2) Itsenäinen riskitekijä Positiivinen hoitotulos Anemia Ei tietoa Matala hematokriitti Ei tietoa Korkea fibrinogeeni T1D/Eurodiab Ei tietoa Tupakointi Ristiriitaisia tuloksia Ei tietoa Lihavuus – keskivartalo Ei tietoa Raskaus Ohimenevä eteneminen Infektiot (HIV), inflammatio Jnkv näyttöä Ei tietoa Heikko sosioekonominen asema -’’- /USA Ei tietoa Jättäytyminen pois seulonnasta Kyllä Suvuttainen esiintyminen Kyllä Perimän vaikutus Kyllä Anoreksia/syömishäiriöt Tapausselostuksia

Makulaturvotus < 30-vuotiaina sairastuneet T1D-potilaat Makulaturvotuksen 25-vuoden kumulatiivinen ilmaantuvuus 29 % Kliinisesti merkittävän 17 % Vuosittainen ilmaantuvuus 2,3 %, 2,1 %, 2,3 % ja 0,9 %/tutkimusjakso Tärkeimmät riskitekijät (univariaattianalyysi): miessukupuoli, vaikeampi yleinen retinopatia, korkea HbA1c, proteinuria, korkea systolinen ja diastolinen verenpaine ja runsaampi tupakointi Tärkeimmät riskitekijät (monimuuttuja-analyysi): - Korkea HbA1c (vaarasuhde/1% 1,17 (95 % luottamusväli 1,10-1,25) (P<0,001) - Korkea systolinen verenpaine (HR/10 mmHg 1,15, 95 % CI 1,04-1,26 (P=0,004) - Proteinuria (HR 1,43, 95 % luottamusväli 0,99-2,08 (P=0,06) Klein R, Knudtson MD, Lee KE, Gangnon R, Klein BEK: The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XXIII: The Twenty-five-Year Incidence of Macular Edema in Persons with Type 1 Diabetes. Ophthalmology 2009;116:497-503. Eteläinen Wisconsin 1979-1980 yhteensä 10.135 diabeetikkoa, joista 1210 DM-dg < 30 vuotiaana ja insuliinihoito. Lähtötilanteessa 1980-1982 n= 996, 4-vuotistutkimus n=903, 10-vuotistutkimus n=816, 14- vuotistutkimus n=667, 20-vuotistutkimus n=567, 25-vuotistutkimus 520.

Inflammaatio ja sen välittäjäaineet

T1DM ja tehostettu hyperglykemian hoito The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Yhteensä 1441 potilasta/seuranta-aika keskimäärin 6.5v HbA1c 7.2 vs. 9.1 % tehostetun hoidon vs. tavanomaisen hoidon ryhmä Hyvä sokeritasapaino hidastaa T1D-potilaiden retinopatian ilmaantumista ja etenemistä* 1%:n HbA1c lasku vähensi retinopatian vaaraa 30-40 % DCCT Research Group NJM 1993;329:977-86 Ero ryhmien välillä säilyi vuosia tutkimuksen jälkeen, vaikka sokeritasapaino lähestyi toisiaan ryhmien välillä. Pysyvän hyödyn saa vain ylläpitämällä hyvää sokeritasapainoa DCCT ja Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (EDIC) White et al. Diabetes 2010;59:1244-53. *Sokeritason voimakas vaihtelu on epäedullista.

Proliferatiivinen retinopatia HbA1c 10 % 9-9.9 % 8.2-8.9 % 8.1 % Sokerikuormitus Virtamo ym.

T2DM-potilaat ja tehostettu hyperglykemian hoito United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (33) 3867 vastadiagnosoitua T2DM-potilasta Mediaanitutkimusaika 10 vuotta HbA1c 7.0 % vs. 7.9 % tehostetun vs. tavanomaisen hoidon ryhmä N=2729 vs. 1138 Mikrovasulaaritapahtumia 346/3867 potilasta (9%) munuaisten vajaatoiminta tai kuolema, lasiaisverenvuoto tai laserhoito Tehostettu diabeteksen hoito vähensi T2DM-potilaiden mikrovaskulaaritapahtumia, mm. hoitoa vaativaa retinopatiaa . Eri hoitomuotojen välillä ei eroa: sulfonylurea, metformiini, insuliini Lancet 1998;352:837-53 Sokeritasapainon nopeaa korjaamista tulee välttää, jos lievää runsaampia retinopatiamuutokisa. Mitä matalampi sitä parempi, ei päde iäkkäisiin (ei <6,5%) HbA1c

Diabeettisen retinopatian hoito - verkkokalvon laservalopolttohoito - vitrektomia Rakenteelliset muutokset (3. vaihe) Esto/ hoito - endoteelin antitromboottisen toiminnan tehostaminen (verihiutaleiden antiaggregantit, ASA) - endoteelin veren virtausta säätelevän toiminnan ylläpito - endoteelisoluproliferaation säätely Endoteelidysfunktio (2. vaihe) Esto - normoglykemia - polyolitien esto - DAG-PKC- tien esto - oxidativiivisen rasituksen esto - AGE-tuotteiden esto Hyperglykemian aiheuttamat biokemialliset muutokset (1. vaihe) Vaikutus Vaikutustaso Hoito

Hyperglykemia Muutokset/häiriöt biokemiallisissa reaktioissa Polyolitien aktivaatio: kudoksissa, joissa glukoosin sisäänpääsy ei vaadi insuliinia (munuainen, retina, hermokudos, endoteelisolut) Pitkittynyt hyperglykemia Ylikuormitettu glukoosimetabolia/glukolyyttinen tie Aldoosireduktaasin (AR) ja sorbitoli- dehydrogenaasin aktivaatio Sorbitolia ja fruktoosia kertyy soluihin – osmoottinen häiriö* - mykiösamentumat NADH/NAD+ suhde kasvaa Oksidatiivinen rasitus, PG-tuotanto lisääntyy ja NO tuotanto alenee AR-estolääke sorbinil p.o. aiheutti yliherkkyysreaktioita, teho retinopatiaan vähäinen (Arh Ophthalmol 1990;108:1234-44) ja jouduttiin vetämään pois markkinoilta maksatoksisuuden takia 39

Hyperglykemia Muutokset/häiriöt biokemiallisissa reaktioissa Diacylglycerol-proteiinikinaasi C (DAG - PKC) tien aktivaatio Hyperglykemia DAG:in De novo synteesi NADH/NAD+ epätasapaino Tehokas stimulus IP3 aktivaatio Pitkittynyt PKC2 aktivaatio Kasvutekijöiden vapautuminen (VEGF) PKC2 yliaktivaation esto: LY333 531, staurosporiini/ ruboksistauriini – ei riittävää näyttöä, ei myynnissä USA:ssa, Suomessa, H7, GF 109203X, vitamiini E (1800 UI), rosi- ja troglitazone – ei retinopatiaan 40

Hyperglykemia muutokset/häiriöt biokemiallisissa reaktioissa AGE-tuotteiden muodostus: Maillardin reaktio Hiilihydraatit + Proteiinien vapaa aminohapporyhmä Schiff base… Amadori tuotteet AGE-tuotteet * / RAGE  Oxidatiivinen stressi  Sytokiinien tuotanto ja vapautuminen NF-kb ekspressio  Kasvutekijöitä * Proteiinien sokeroituminen: - vaurioittaa verisuonia, tuman DNA:ta, muuttaa entsyymien toimintaa - esto aminoguanidiinilla ei ole tullut kliiniseen käyttöön 1990-luvun innostuksesta huolimatta 41

Hyperglykemia 1. vaihe: muutokset biokemiallissa reaktioissa 3. Oxidatiivinen stressi: happiradikaalien muodostus ylittää solujen antioxidatiivisen puoluskyvyn rajat GLUKOOSIYLIMÄÄRÄ: O2 + e-  O2- Endogeeninen antioxidanttiaktiivisuus Superoxididismutaasi SOD H2O2 H+ Pelkistynyt glutathioni Catalase Glutathioniperoxidaasi Hapettunut glutathioni H2O Vapaat radikaalit : O2.-  Solujen rakenne vaurioituu: - kalvot (lipidien peroxidaatio) -proteiinien (anomaalinen polymerisaatio) -tuma (DNA-vaurio) H2O  DAG-PKCb2, sorbitolin kertyminen, NFkb Glutathione, vitamiini C, vitamiini E, N-asetyl-kysteiini, b-karoteeni, seleeni, tokoferoli, superoxididismutaasianalogi, a-lipoic acid…

Diabeettisen retinopatian hoito - verkkokalvon laservalopolttohoito - vitrektomia Rakenteelliset muutokset (3. vaihe) Esto/ hoito - endoteelin antitromboottisen toiminnan tehostaminen (verihiutaleiden antiaggregantit, ASA) - endoteelin veren virtausta säätelevän toiminnan ylläpito - endoteelisoluproliferaation säätely Endoteelidysfunktio (2. vaihe) Esto - normoglykemia - polyolitien esto - DAG-PKC- tien esto - oxidativiivisen rasituksen esto - AGE-tuotteiden esto Hyperglykemian aiheuttamat biokemialliset muutokset (1. vaihe) Vaikutus Vaikutustaso Hoito

Hyperglykemia: Biokemialliset muutokset 2. vaihe: endoteelidysfunktio 1. Endoteelin antitromboottisen toiminnan muutokset Diabetes  antiaggregaattien vapautuminen vähenee (prostasykliini PGI2, ADPase, NO…)  antikoagulanttien vapautuminen vähenee (thrombomoduliini, hepariinin kaltainen tekijä…)  fibrinolyysiä stimuloivien tekijöiden vapautuminen vähenee (kudosplasminogeenin aktivaattori (tPA)) Varhaiset mikrotrombit, kudosiskemia... -> ASA ellei vasta-aiheita aina T2D-, yksilöllisesti T1D-potilaille

Mikrovaskulaaritapahtumat ja verenpaine T1D ja T2D Hyvä verenpaineen hoito hidastaa retinopatian ilmaantumista ja etenemistä T2D-potilailla Tehostettu vs. tavanomainen hoito RR: 144/82 vs. 154/87 mmHg Ei eroa lääkkeiden välillä BMJ 1998;317:703-26 (UKDPS) Mitä matalampi, sitä parempi ei päde >65-vuotiaisiin. risk reduction 37% p=0.0092

Hypertensiivinen retinopatia: Keith-Wagener-Barker-luokittelu v. 1939 1. Valtimoiden vähäinen kaventuminen (spasmi tai skleroosi) 2. Valtimoiden huomattava kaventuminen yleisesti ja/tai paikallisesti, AV-suhde <2/3 Valtimoiden korostunut seinämäheijaste eli kuparilanka- tai hopealankavaltimot Patologiset A/V-risteysoireet 3. E.m. muutosten lisäksi ekstravaskulaarisia muutoksia: mikroaneurysmia ja vuotoja, retinan turvotusta, lipidikertymiä (tähtimäisesti makulassa), mikroinfarkteja 4. Kuten 3. + papilliturvotus

Hypertensiivinen retinopatia: Keith-Wagener-Barker-luokittelu v. 1939 1. Valtimoiden vähäinen kaventuminen (spasmi tai skleroosi) 2. Valtimoiden huomattava kaventuminen yleisesti ja/tai paikallisesti, AV-suhde <2/3 Valtimoiden korostunut seinämäheijaste eli kuparilanka- tai hopealankavaltimot Patologiset A/V-risteysoireet 3. E.m. muutosten lisäksi ekstravaskulaarisia muutoksia: mikroaneurysmia ja vuotoja, retinan turvotusta, lipidikertymiä (tähtimäisesti makulassa), mikroinfarkteja 4. Kuten 3. + papilliturvotus

Hypertensiivinen retinopatia: patogeneesi Korkea verenpaine - arteriolit supistuvat (autoregulaatio ja spasmi) - arteriolien yleinen kapeneminen - lihassolujen hypertrofia: - seinämä paksunee - sileälihas korvautuu sidekudoksella - valtimoiden elastisuus heikkenee (skleroosi) - iskemia suonen seinämässä ja ympäröivässä kudoksessa - arteriolien lihassolujen nekroosi - arteriolien laajeneminen ja endoteelisoluvaurio - plasman tihkuminen suonen seinämään ja ympäröivään kudokseen - turvotus ja lipidikertymät - arteriolien tukkeutuminen ja fibrinoidinekroosi - mikroinfarktit retinalla ja suonikalvolla Verenpaineen vaikutus riippuu valtimoiden tilasta, johon vaikuttaa ikä ja muut valtimotaudin vaaratekijät kuten tupakointi, diabetes, dyslipidemia, inflammatio/infektio eli esim. reumataudit ja stressi.

Arterioloskleroosin luokittelu 0: Normaali 1: Valtimon valoheijaste jnkv leventynyt Ei risteysoireita tai vain vähäinen laskimon kompressio 2. Valoheijaste- ja risteysoireet selvempiä* 3. Valtimot kuparilankamaisia Laskimokompressio ns. tiimalasi 4. Valtimot hopealankamaisia Risteysoireet vakavimpia *risteysoire: laskimon kompressio, kulun muutos ja perifeerinen leveneminen Scheie 1953 Muutokset altistavat verkkokalvon laskimoverenkiertohäiriöille. Riskitekijöitä: ikääntyminen, korkea VS, RR, dyslipidemia, tupakointi, kiire, stressi

Eloonjäämisennuste ja hypertensiivinen retinopatia Ryhmä 1: oireettomia (mediaani 100 kk) (n=10) Ryhmä 2: Yleensä oireettomia (mediaani 63 kk) (n=26) Ryhmä 3: Sydän-, aivoverenkierto- ja munuaisongelmia (mediaani 16 kk) (n=37) Ryhmä 4: Ed. ongelmat vakavia, 70 % kuollut vuoden kuluttua (mediaani 5,4 kk) (n=146) Keith NM, Wagener HP, Barker NW: Am J Med Sci 1939;197:332-

Hypertensiivinen retinopatia (HRP) Lievät muutokset erittäin yleisiä – silmänpohjia ei tutkita, eikä muutoksia lueta varsinaisesti elinmuutoksiksi (vrt. LVH) Voi aiheuttaa makulaturvotusta ja jopa uudissuonikasvua Potilaita <1/5 v/ HUS-piiri HRP voi modifioida diabeettisen retinopatian taudinkuvaa Merkittävä akuutin verkkokalvon ja näköhermon verenkiertohäiriön riskitekijä (20.3.2014 luento)

Verkkokalvon verisuonten ennustearvo: mitä verisuonet kertovat 2000-luvulla? Verkkokalvon valtimoiden kapeneminen* ennustaa epidemiologissa tutkimuksissa - sepelvaltimotaudin vaaraa (erityisesti naisilla) - T2D:tä - verenpainetautia Mikroaneurysmat ja verenvuodot, risteysoireet ja paikallinen valtimoiden kapeneminen liittyvät - aivojen valkean aineen muutoksiin - ennustavat vakavaa aivoverenkiertohäiriötä Kuvastavat samankokoisten valtimoiden tilaa muualla elimistössä. Tutkittavissa kajoamattomasti. *mitattavissa silmänpohjakuvista

Dyslipidemia Dyslipidemia (LDL, TG) on retinopatian ja makulopatian riskitekijä poikkileikkaustutkimuksissa. Korkea kolesteroli liittyy makulaturvotukseen (ETDR-tutkimus) Korkea kokonaiskolesteroli ja triglyseridit liittyvät nopeampaan lipidikertymien ilmaantumiseen, mikä ennusti näön heikkenemistä (Aiello et al. Am J Ophthalmol 2001;132:760-776) Kiistaton ja merkittävä vaaratekijä suurten suonten valtimosairauksille eli koronaalitaudille ja aivoverenkiertohäiriöille (pieni, tiheä LDL ja endoteelivaurio, matala HDL) ja nefropatialle ja retinopatian, viitettä alaryhmäanalyyseissä Th: statiinit ja fibraatit (Sandberg T: SLL 10/2004:1021-1026) Statiinihoito jouduttanut lipidien häviämistä ja paransi näön ennustetta (tapauksia) Fenofibraatti- ja statiinihoito hidastaa retinopatian etenemistä ja vähentää laserhoidon tarvetta (FIELD-tutkimus, Lancet 2007, ACCORD-tutkimus NEJM 2010)

Diabeettisen retinopatian synty Dyslipidemia

Valopolttohoidon historia Genoalainen Bonetus varoitti katsomasta auringonpimennystä v. 1640 07/1945 saksalainen lääketieteen opiskelija sai makulan palovamman katsoessaan auringonpimennystä ilman suojalaseja. ’Syventävät’ Prof. Gerhard Meyer-Schwickerath käänsi vahingon hyödyksi ottamalla valon verkkokalvosairauksien hoitomuodoksi: auringonvaloa peileillä silmänpohjaan kasvainten hoitoon ja diabeetikoille - > verkko-suonikalvotulehdusta muistuttavia arpia, jolloin proliferatiivisen retinopatian vakavia seuraamuksia ei kehittynyt (v. 1949) 1000 W ksenonlamppu vapautti auringonvalosta ja sääolosuhteiden armoilta! Kaikki aallonpituudet, hoitoaika 1 sek, suuret jäljet, kivulias, vaati retrobulbaaripuudutuksen. Käytössä Suomessa vielä 1960-luvulla - Tehokas proliferatiivisen retinopatian hoidossa, herkästi näkökenttäpuutoksia 1970-luku: LASER = Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation: valo hyvin kapeaksi voimakkaaksi sädekimpuksi - valoaallot samaa aallonpituutta (monokromaattinen) - samassa värähtelyvaiheessa (spatiaalinen koherenssi) -> makulan hoito Valo imeytyy kudokseen väristä (aallonpituudesta) riippuen - vihreä valo imeytyy RPE:hen ja hemoglobiiniin - punainen läpäisee veren ja pigmenttiepiteeli 2000-luku: Sarjapyyhkäisylaserlaitteet: lyhytkestoisia polttoja, nopeuttaa hoitoa .

Laserhoito- eli valopolttohoitoaiheet A) Kun turvotus uhkaa keskeistä silmänpohjaa tai ulottuu tarkannäkemisen alueelle eli ns. kliinisesti merkittävä makulaturvotus Yleisin hoitoaihe Tyypin 2 diabetes B) Kun on todettu vaikea taustaretinopatia eli ns. preproliferatiivinen retinopatia , joka ennakoi uudissuonikasvua (yksilöllinen harkinta) C) Proliferatiivinen retinopatia eli uudissuonia verkkokalvolla tai silmän etuosassa (värikalvo, kammiokulma) tai niistä aiheutunut verenvuotoa verkkokalvon pinnalle tai lasiaistilaan, paikallisia traktioita, mutta ei vielä vitrektomian tarvetta Tyypin 1 diabetes D) Mikäli A ja B/C, hoito aloitetaan A:sta

Makulopatia - makulaturvotus - kliinisesti merkittävä makulaturvotus Näköä uhkaavia muutoksia makulassa = makulopatia Makulaturvotus = turvotus 1 PD:n säteellä foveolasta Hoito aiheellinen, kun ns. kliinisesti merkittävä makula-turvotus Suurempi katkoviiva - makula, halkaisija 3 PD Pienempi katkoviiva - fovea, 1 PD PD=papillidiametri eli papillin halkaisija 1,5-1,8 mm

Verkkokalvon turvotus ja lipidikertymät Lipidikertymät = turvotusepäily Biomikroskooppitutkimus aiheellinen, jos lipidikertymät makulassa Spontaani paraneminen tavallista eli turvotus on voinut hävitä Biomikroskooppitutkimuksella ja valokerroskuvauksella (OCT) voidaan määrittää - turvotuksen määrä (retinan paksuus) - turvotuksen tyyppi - turvotuksen suhde foveolaan OCT arvokas objektiivinen seurantamenetelmä

Kliinisesti merkittävä makulaturvotus turvotus 500 µm makulan keskustasta lipidieksudaatit  500 µm makulan keskustasta, jos niihin liittyy turvotus  papillin kokoinen turvotus, joka on  1 PD:n päässä makulan keskustasta Turvotusta 1 PD:n säteellä 9%:lla, yleistyy retinopatian vaikeutuessa 3 %:lla lievässä 38 %:llä kohtalaisessa –vaikeassa taustaretinopatiassa 70 %:lla proliferatiivisessa retinopatiassa

Diabeteettinen makulaturvotus Käypä hoito: Laserhoito (RCT, USA 1981-1985, 754 vs. 1490 silmää) Paikallinen valopoltto suoraan tihkumiskohtaan tai ns. seulahoito (epäsuora vaikutus eli edistää pigmenttiepiteelin toimintaa) Kohtalainen näön heikkeneminen puolittuu verrattuna seurantaan (3 riviä, 15 kirjainta)

Makulaturvotuksen laserhoito Paikallinen hoito Suora hoito - 50-100 μm:n poltot tihkuviin mikroaneurysmiin (kirkinaattaeksudaatin keskelle) - aika 0.1 sek - heikko jälki (vaalenee tai tummuu) - tarvittaessa useampi poltto - tarvittaessa FAG, mikäli Ma:t hyvin keskeisiä - vaikutus: tukkii tihkumiskohdat

Makulaturvotuksen laserhoito ja FAG Fluoreseiiniangiografia (FAG) aiheellinen, kun - turvotuksen alkuperä epäselvä - tihkuvat mikroaneurysmat hyvin keskeisiä eli niiden sijainti fovean avaskulaariseen alueeseen (FAZ) nähden epäselv - turvotus käsittää koko makulan keskiosan - epäily vakavasta makulan iskemiasta eli keskeisestä hiussuoni- kadosta (FAZ laajentunut, normaalisti n. 0,5 mm) (kliininen kuva viitteellinen, kun makulan ympärillä laikkuvuotoja, mikroinfarkteja, IRMA, VP) Ei laserhoitoa -tihkuvaan ma:aan FAZ:in sisimmissä hiussuonissa - ns. seulahoitona voimakkaasti laajentuneen FAZ:in alueelle

Makulaturvotuksen laserhoito Paikallinen hoito, ns. epäsuora eli seulahoito: - 100-200 μm:n polttoja turvotus- ja suonitukos-alueelle - 0,1-0,2 sek kesto - hento, tuskin näkyvä jälki jälki pigmenttiepiteeliin - ns. subtreshhold-hoidossa ei lainkaan näkyvää jälkeä - vaikutus epäsuora: - lisää RPE:n pumpputoimintaa - vähentää hypoksiaa ja VEGF-tuotantoa - osuu myös mikroaneurysmiin eli suora vaikutus - varottava arvenmuodostusta ei polttoja foveolan läheisyyteen (ei foveaa kiertävää hoitoa) - RPE-tason arvet voivat laajentua aikaa myöten kohti foveaa (atrofia alentaa keskeisen näön)

Diffuusi makulaturvotus eli ‘kaikki suonet tihkuvat’ ei parane pelkästään valopolttohoidolla Vaaratekijät: huono sokeritasapaino korkea verenpaine nesteretentio: - sydämenvajaatoiminta - munuaisten -’’- - hypoalbuminemia anemia dyslipidemia Gardner et al. Diabetic retinopathy: More than meets the eye. Surv Ophthalmol 2002:47;S253

Diabeettinen retinopatia ja makulaturvotus/VEGF ja PEDF VEGF säätelee sekä fysiologista että patologista angiogeneesiä stimuloimalla endoteelisolujen jakautumista ja migraatiota kohti hypoksista aluetta Tarpeellinen myös mm. suonikalvon hiussuonten fenestraatioiden ylläpidossa Hyperglykemia lisää VEGF A:n ekspressiota retinalla (reseptoreja endoteelisolujen lisäksi perisyyteissä, pigmenttiepiteelissä ja neuroneissa) Retinalla 4 muotoa 121,165,189,206 Hypoksia nostaa tuotannon 30 x Pitoisuus lasiaisessa korreloi RP:n vaikeusasteeseen - pitoisuus laskee laserhoidolla (ns. faktori X) Lisää histamiinia 50.000 x voimakkaam-min ihon hiussuonten läpäisevyyttä Lisää verenvirtausta (‘shear stress’) Edistää von Willebrantin tekijän vapautumista ja monosyyttien migraatiota Funatsu et al. Vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema. Ophthalmology 2006;113:294-301.

Makulaturvotuksen uudet hoitomahdollisuudet Lasiaiseen injisoitavat lääkeaineet Hoitoaihe: näöntarkkuus ≤0,5 keskeisestä turvotuksesta, jota ei ole mahdollista laserhoitaa. I Glukokortikoidit - nopea vaikutus, kesto 1kk (istute 3-4-6 kk) - näöntarkkuus ei aina parane, vaikka turvotus häviää - sivuvaikutuksia (kaihi, silmänpaineen nousu) II Anti-VEGF –vasta-aine - ranibitsumabi (Lucentis®) - bevasitsumabi (Avastin® - off label käyttö) - VEGF TRAP (Eylea®) - pegaptanibi (Macugen®) VEGF:n aptameeri ‘ Pistosten määrä ja pistoväli edelleen avoimet: - Aluksi 3 pistosta 4-5 vk:n välein - jatko vasteen mukaan - yksin tai laserin tukihoitona Pistoshoitojen vasta-aihe: paikallinen tulehdus,inflammatio, verkkokalvon irtauma koholla oleva silmänpaine Komplikaatio: verenvuoto (sik, lasiainen) verkkokalvon reikä endoftalmiitit harvinaisia (<0,1%) Laser vs. anti-VEGF-hoitotulokset: Näöntarkkuus 2 vuoden kuluttua paranee ≥2 riviä 30% vs. 50% heikkenee ≥2 riviä 20% vs. 5 % Ophthalmology 2010;117:1064-77

Vaikean taustaretinopatian eli ns Vaikean taustaretinopatian eli ns. preproliferatiivisen retinopatian (4-2-1-sääntö) valopolttohoito Vaikean proliferatiivisen retinopatian ilmaantuminen 11 65 kohtalainen proliferat. rp 53E erittäin vaikea taustarp. 61 lievä proliferatiivinen rp 53 A-D vaikea taustarp. 47 kohtalaisen vaikea taustarp. 43 kohtalainen taustarp. 35 lievä taustarp. Keskiperiferian suonitukosalueiden hajavalopolttohoito pysäyttää retinopatian etenemisen (hiussuonten tukkeutumisen) - vähentää lasiaisvuotoja ja vitrektomian tarvetta - hyöty osoitettu sekä T1D- että T2D-potilailla - vähäisempi hajavalopolttohoito riittävä vrt. ns. täysi ’panofoto’ - vähemmän sivuvaikutuksia.

Taustaretinopatian vaikeusaste ennustaa proliferatiivisen retinopatian kehittymistä N Vuoden kuluttua 3 v. Retinopatian aste Prolif.rp. Vaikea prolif.rp -’’- Ei retinopatiaa - - - Vain mikroaneurysmia - - - Lievä rp 569 5.4 % 1,2 % Kohtalainen 839 11,9 % 3,6 % Kohtalaisen vaikea* 864 26,3 % 8,1-8,6 % 24,4 % Vaikea# 522 50,2 % 14,5-17,1 % 39,5 % Davis MD XXIXth ICO Sydney, 23.4.2002 H/ma VP IRMA# Kohtalaisen vaikea taustaretinopatia: 2 -1 -4-sääntö 1 + H/ma VP IRMA¤ Vaikea taustaretinopatia: 2 - 1 -4-sääntö 2 + tai 4 -2 -1-sääntö 1 + Erittäin vaikea taustaretinopatia: 4 -2 -1-sääntö 2 + IRMA: # lievä IRMA, ¤ vaikea-asteinen

Proliferatiivinen retinopatia laserhoito Vaikean proliferatiivisen retinopatian panretinaalinen laserhoito DRS-tutkimuksessa: hyvä tulos, joka säilyi! Lievemmissä tilanteissa rajoitetumpi hoito ja huolellinen seuranta ja tarvittaessa hoidon jatkaminen. Polttomäärä aina yksilöllinen. Hoito muuttaa taudin kulun eli pysäyttää suonten tukkeutumisen! Laserhoito on edelleen diabeettisen retinopatian paikallisen hoidon kulmakivi.

Proliferatiivinen retinopatian hoito 1) Panretinaalinen hajavalopolttohoito (’panfoto’) - viivytyksettä, kun ns. korkean vaaran merkit vakavan näönmenetyksen suhteen (HRC) eli vaikea proliferatiivinen retinopatia - suuret uudissuonet papillissa (NVD 1/4-1/3 PPA) - uudissuonet pienemmät (NVD <1/4-1/3 tai NVE >1/2 PPA) mutta verenvuotoa lasiaiseen ja/tai retinan pinnalle - suuri preretinaalinen vuoto tai lasiaisvuoto (1 PPA) riippumatta NVE/NVD:n koosta, joita ei usein vuodon takia voi arvioida 2) Rajoitetumpi hajapolttohoito - alueellinen, sektoraalinen tai ns. kevyt keskiperiferian hajapolttohoito), kun proliferatiivinen retinopatia - lievä (NVE <0,5 PPA) - kohtalainen (NVE >0,5 PPA tai NVD <1/4-1/3 PPA) - tarvittaessa hoitoa laajennetaan 3) Perifeerisen verkkokalvon kryokoagulaatio - jos ei laserhoidon vaatimaa näkyvyyttä - VH, kaihi

Laaja-alainen hajavalopolttohoito Obucain®-puudus, tarv. per os kipulääkkeet tai paraokulaaripuudutus (PP) Polttoja kerralla 800 -1500 Aika: 0.2-0.3 sek (30 ms) Polttojälki 400-500-600 µm Teho - hento vaalea RPE-jälki esim. 0.06-0.2 W Aloitus alaosasta (VH vaara) 1-2 vk - 1 kk välein Tehon seuranta kuukauden kuluttua hoidon valmistumisesta, tarvittaessa hoitoa jatketaan Polttomäärä yksilöllinen Hoidon teho kestää Välittömästi aloitettu hoito puolittaa (50 vs. 25 %/ 5 v) vakavan näön menetyksen (V  0,025 eli sl 1,25 m) verrattuna silmiin, joissa hoito viivästyi Vaikea proliferatiivinen retinopatia

Laserhoidon vaikutus perustuu 1) hapen kulutus vähenee, kun osa ulompaa verkkokalvoa atrofioituu 2) happea diffundoituu suonikalvon kautta verkkokalvolle 3) angiogeneettisten kasvutekijöiden muodostus vähenee (VEGF)

Laaja-alaisen hajavalopolttohoidon sivuvaikutukset Päänsärky Sarveiskalvoeroosio (kontaktilasi) - kipeä, vetistävä silmä Akuutti ahdaskulmaglaukooma (suonikalvon turvotus/irtauma) - särkevä, punoittava silmä Makulaturvotus (CME, ILM:nkiristyminen) - näön heikkeneminen Akkomodaatiohäiriö Epämuotoinen tai laaja mustuainen (arpea/atrofiaa mustuaisaukon reunaan) Laajat, konfluoivat arvet - hämäränäkö heikkenee - alussa häikäistyminen tavallista - näkökenttä kapenee (iskeeminen verkko- kalvo ei toimi, ei siis johdu laserhoidosta) Riittävä hoito, mutta ylihoitoa tulee välttää

Lasiais-verkkokalvokirurgia Ns. suljettu pars plana vitrektomia 1970-luvulta (saksalaissyntyinen Robert Machemer, USA). Toiminta keskittyy sairaaloihin, joissa riittävän suuret potilasmäärät kirurgien kokemuksen karttumiselle. Leikkausaiheet: 1) Kirkastumaton/toistuva lasiaisverenvuoto -ajoitus: riippuu toisen silmän näöstä Nuorilla potilailla ja silmissä, joita ei ole laserhoidettu vältettävä pitkää odotusta: tauti eli suonten tukkeutuminen etenee hoitamatta. 2) Makulaa uhkaava vetoirtauma 3) Rhegmatogeeninen verkkokalvonirtauma (verkkokalvoreikä) 4) Makulaturvotus, johon liittyy lasiaisperäisiä ongelmia - vitreofoveaalinen veto (OCT) tai paksu irtoamaton takalasiainen

Uudissuoniglaukooman hoito Oireet: - voimakas silmäsärky (päänsärky, pahoinvointi) - silmä punoittaa - silmä palpoiden kova - mitaten paine huomattavan korkea - joskus rubeoottiset suonet nähtävissä ilman biomikroskooppia, hyfeema myös mahdollinen Hoito: - painetta alentavat lääkkeet (tipat, tabletit) - silmänpohjan tiivis panretinaalinen laserhoito - perifeerisen retinan jäädytyshoito - intravitreaalinen anti-VEGF vitrektomia ja lasiaistilan silikonitäyttö Sokea silmä - kuoriproteesi (phtisis bulbi) - enukleaatio särkevä ja kosmeettisesti epäedullinen silmä Ennaltaehkäisy on paras hoito

Diabeteksen esiintyvyys (%) Suomessa v. 2005 Ikäryhmä (v) 0-29 30-64 65+ Kaikki T1D 10.000 (0,5) 21.000 (0,8) 14.000 (1,7) 45.000 (0,9) T2D 1.500 (0,06) 83.000 (3,3) 109.000 (13,0) 193.500 (3,7) Lääkehoito 1.000 (0,06) 54.000 (2,1) 71.000 (8,5) 126.000 (2,4) Ruokavalio 500 (0,03) 29.000 (1,2) 38.000 (4,5) 67.500 (1,3) Kaikki 11.500 (0,6) 104.000 (4,1) 123.000 (14,6) 238.000 (4,5) Erityiskor- 11.000 (0,6) 75.000 (3,0) 85.000 (10,1) 171.000 (3,3) vaus + Lisäksi runsaalla 200.000:lla diagnosoimaton T2D eli puolen miljoonan raja on rikkoutunut (esiintyvyys lähes 10 %) Winell K & Reunanen A: Diabetesbarometri, Suomen diabetesliitto 2006

Oftalmoskopia (yleislääkäri/silmälääkäri): Seulonta ehkäisee näkövammaisuutta, kustannus-hyötysuhde on hyvä Oftalmoskopia (yleislääkäri/silmälääkäri): - opetetaan perusopetuksessa - huolellinen tutkimus aikaa vievä - subjektiivinen - epätarkka menetelmä (herkkyys 60 %) - ei jää dokumenttiä Silmänpohjavalokuvaus -nopea -objektiivinen -tarkka -dokumentti -liitettävissä lähetteeseen (lausunto ja kuva = lähete) -edesauttaa oikea-aikaista hoitoon ohjausta - oftalmoskopiaa herkempi menetelmä - taloudellinen kustannus-hyötysuhde hyvä (Pajunpää 1999)

Silmänpohjavalokuvaus - kamera: ns. tavallinen tai nykyisin digitaalinen - kuvaus: natiivi tai punavapaa eli vihersuodinta käyttäen tai kuvien tarkastelu vihreän kanavan läpi (korostaa verta ja verisuonia eli paljastaa suonettomuuden! ) - kuvakentän suuruus: 45°- 50° (60° kameroita ei valmisteta) (200° ei tarpeen!) kuvien määrä (1-) 2/silmä ja tarvittaessa lisäkuvia (erityisesti laserhoidetut silmät) - kuvien ensivaiheen tulkinta: kaikki kuvat - tehtävään perehdytetty terveydenhuollon ammatilainen (kuvaaja) - erikoislääkäriarvio tarvitaan kuvista, joissa: - lievää runsaammat muutokset/epäily hoidon tarpeesta - muita muutoksia tai epäselviä löydöksiä (artefaktaa) (mm. kaihta, ikämuutoksia) - ‘kuvaliikenne’ kuvauspaikka – arvioijat - hoitava lääkäri - hoitoyksikön (PTH - ESH) - kuvien arkistointi - kuvauksen aloitus: * T1D: 10-vuotiaasta tai toteamisesta alkaen * T2D: toteamisesta alkaen (jopa 30%:lla rp+) kuvausväli: ei retinopatiaa. T1D/2 v ja T2D/3 v Retinopatiaa: T1D/1 v ja T2D/2 v, tai useammin www.kaypahoito.fi verkkokurssi

Seulonta ja varhainen hoito kustannustehokas taloudellisesti ja inhimillisesti

Diabeettisen retinopatian aiheuttama näkövamma lieventynyt 10-vuotisjaksolla 1990-2000 ja myönteinen kehitys jatkunut edelleen Syvästi heikkonäköisten (V<0,05) osuus puolittunut - 40 % vs. 21 % Täysin sokeiden osuus vähentynyt - 13 % vs. 6 % (n=32) Mediaanivammautumisikä (V<0,3) noussut - proliferatiivinen retinopatia 35 v. vs. 54 v. - ei-proliferatiivinen retinopatia 69 v. vs. 72 v. Suomen näkövammarekisteri 1990 ja 2000 Laatikainen L, Rudanko S-L, OjamoM SLL 2003;58:5085-9.

Retinopatiapotilaan hoito Retiopatian vaikeasaste Sokeri- tasapaino Veren-paine Dyslipidemia Seuranta Hoito Ei retinopatiaa Tavoitteena 6,5-7,0% 130/80 normalisoida, LDL < 2,5 T1: 2v T2: 3v välein Ei tarpeen Lievä Kuten yllä 1-2 v:n Kohtalaisen vaikea Mikäli huono, normalisointi hitaasti Jos huono vstp 3-6 kk:n välein tai 1 v Viiveettä, mikäli etenee Vaikea taustaretino-patia Lähete hoitoon Laserhoito aloitetaan Ed. ja Makulaturv. Erityisen tärkeää, < 125/75 Voi edistää paranemista Laserhoitoja/ tai anti-VEGF kortikosteroidi Proliferat. retinopatia Elinmuu-tosten mukaan Kuten verenpaine Lähete, jos aktiivinen, 1v Laserhoito, jos aktiivinen

Diabeetikon silmät Oireiset potilaat tutkittava ja ohjattava hoitoon Oireettomien silmänpohjat tutkittava säännöllisesti (seulonta/seuranta) (Käypä hoito -suositus) Hoitotulokset oireettomassa vaiheessa parempia kuin oireisessa Toimiva hoitoketju ja tiedon kulku retinopatian oikea-aikainen ja tehokas laserhoito lasiaiseen ruiskutettavat lääkeaineet - vitreoretinaalinen kirurgia - kaihileikkaus ajoissa pohjanäkyvyyden takia Hoidon jälkeinen seuranta: Silmänpohjavalokuv - avopuolen erikoislääkärit Retinopatian ehkäisy ja etenemisen hidastaminen osa sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyä ja hoitoa. Silmään kohdistuneet hoidot kehittyneet. Yksilöllinen valinta.

Kiitos! Kiitos!