LIIKEHÄIRIÖT OPPIMISTAVOITTEET S2012-K2013 erottaa spastisuus ja rigiditeetti tunnistaa vapina ja sen tyypit tunnistaa ataksia ja pakkoliikkeet tunnistaa parkinsonismi, essentiaalinen vapina ja neuroleptien aiheuttamat liikehäiriöt essentiaalisen vapinan diagnosointi ja hoito levottomat jalat-oireyhtymän diagnoosi ja hoidon aloitus = hallittava, osattava käyttää tai soveltaa = tiedettävä, tunnistettava, ymmärrettävä = hyödyllistä, erityisosaamista

LIIKEHÄIRIÖT OPPIMISTAVOITTEET tietää ekstrapyramidaalijärjestelmän häiriöistä johtuvat oireet tuntea Parkinsonin taudin hoidon periaatteet tunnistaa kervikaalinen dystonia tietää mistä ataksia voi johtua tietää tavallisimpien dystonioiden kliiniset piirteet tietää dystonioiden hoitoperiaatteet = hallittava, osattava käyttää tai soveltaa = tiedettävä, tunnistettava, ymmärrettävä = hyödyllistä, erityisosaamista

Liikehäiriö oireena (1) Dyskinesia, hyperkinesia tahaton liike (organisoitumaton, epätarkoituksenmukainen, ylimääräinen) Hypo-/brady-/akinesia liikkeiden hitaus, vähäliikkeisyys Rigiditeetti lihasjäykkyys (koko lihaksen liikelaajuuden alueella) Vapina tahaton, rytminen, edestakainen liike (pää/raaja/vartalo) Dystonia tahaton lisääntyneestä lihasjänteydestä johtuva toistuva ja nykivä liike tai virheasento Ataksia alentunut kyky koordinoida tahdonalaisia liikkeitä

Liikehäiriö oireena (2) Myoklonus lyhyt tahaton lihasnykinä tai lihasryhmän supistus fysiologinen: uneenvaipumisvaihe, hikka patologinen: esim. myokonusepilepsia, Creutzfeldt-Jakobin tauti Korea nopea, epärytminen pakkoliike (esim. Huntingtonin taudissa) Atetoosi distaalinen, kiertävä (”matomainen”) tahaton liike, hitaampi Koreoatetoosi molemmat ym. samanaikaisesti (esim. CP-vamma) Ballismi raju ja laaja-amplitudinen, heittävä pakkoliike (vaikea korea) esim. hemiballismi: toispuoleinen, yleensä subtalaamisen tumakkeen iskeemisestä vauriosta johtuva, äkillisesti alkava laaja-alainen pakkoliike Tic lyhyt pakonomainen, stereotyyppinen liike Stereotypia kaavamaisesti toistuva tahaton liike tai liikesarja Akatisia motorinen levottomuus, pakonomainen tarve liikkua (esim. kyvyttömyys istua paikallaan)

Liikehäiriösairauksia Essentiaalinen vapina Parkinsonin tauti Dystonia Tardiivi dyskinesia Huntingtonin tauti Levottomat jalat

VAPINA

Vapinatyypit LEPOVAPINA AKTIOVAPINA Ilmenee ilman tahdonalaista liikettä Hitaahkoa, usein laaja-amplitudista alatyyppi: ”pillerinpyöritys” Myös alaleuka ja huulet, pää ei juuri koskaan Vähenee tai häviää liikkeen aikana Hermostuminen korostaa AKTIOVAPINA Lihaksia tahdonalaisesti jännitettäessä aktiivinen liike asennon ylläpito Sormet, yläraaja, pää, suunseutu, kurkunpää, alaraajat Amplitudin korostuminen tarkassa suorituksessa hermostuessa

Aktiovapinan alatyypit (1) Mikko Kärppä: Vapinan erotusdiagnostiikka ja hoito Duodecim 2007;123(2);161-8

Aktiovapinan alatyypit (2) Kineettinen vapina ilmenee tahdonalaisen liikkeen aikana, esim. kohdetta lähestyttäessä (intentiovapina) Asento- eli posturaalinen vapina ilmenee missä tahansa ruumiinosassa asentoa ylläpidettäessä Ortostaattinen vapina seistessä ilmaantuva alaraajojen vapina. Ilmenee yleensä tasapainoepävarmuutena. isometrisen vapinan muoto. Toimintaspesifinen vapina ilmenee tai pahenee tiettyjen käden toimintojen aikana, esim. kirjoittajan vapina

Lepovapinan syitä TAVALLISIA HARVINAISIA Parkinsonin tauti Neuroleptit ym. dopamiinireseptoreja salpaavat lääkkeet HARVINAISIA Eräät Parkinsonin tautia muistuttavat ektrapyramidaali-järjestelmän sairaudet Pikkuaivosairaudet Polyneuropatia Essentiaalinen vapina

Aktiovapinan syitä TAVALLISIA MUITA Essentiaalinen vapina Fysiologisen vapinan korostuminen MUITA Metabolinen vapina Pikkuaivosairaudet Toksiset vapinat Symptomaattiset vapinat Psykogeeninen vapina

Fysiologinen vapina Ilmenee kaikilla (esim. asentovapina) Symptomaattiseksi eri syistä lisääntynyt katekoliamiinien eritys jännitys, liikunta, väsymys, abstinenssi kofeiini, nikotiini hypertyreoosi, feokromosytooma, hypoglykemia, hypotermia lääkkeet tyroksiini, kortikosteroidit, levodopa, litium, fenytoiini, valproaatti, neuroleptit, pindololi, sympatomimeetit, teofylliini, trisykliset masennuslääkkeet, serotoniinin takaisinoton estäjät, amijodaroni Hoitona voidaan käyttää epäselektiivisiä, ei-ISA1 –vaikutteisia beeta-salpaajia propranololi 1”intrinsic sympathomimetic activity”

Metabolinen vapina Distaalisesti painottuva Syitä maksa- ja munuaissairaudet hypokalemia, hypomagnesemia polysytemia hyperkapnia malabsorptio, B12-vitamiinin puutostila Hoito kohdistuu perussyyn hoitoon

Pikkuaivovapina Hidas, n. 3-4 Hz liikevapina yläraajoissa esim. intentiovapina pään/vartalon vapina l. titubaatio Lisäksi ilmenee ataksiaa, tasapainohäiriöitä, nystagmusta, dysartriaa ja lihashypotoniaa Syitä alkoholismi MS-tauti paraneoplasia aivokasvain, aivoinfarkti perinnölliset pikkuaivoataksiat

Muita aktiovapinan syitä Toksinen vapina raskasmetallimyrkytykset (esim. elohopea, lyijy) muita: hiilimonoksidi, dioksiini asento- ja liikevapina, joskus myoklonia Symptomaattinen vapina kervikaalinen dystonia (pään vapina) polyneuropatiat, polyradikuliitti aivovammat (punatumake), degen. aivosairaudet (Wilson) Psykogeeninen vapina äkillinen alku, oirekuvan (taajuus/laajuus) vaihtelu usein kompleksia, aktio- ja/tai lepovapinaa

Vapinaa voivat muistuttaa Klonus jänneheijasteiden kiihtyminen Myoklonus lyhyt tahaton lihaskontraktio Asterixis raajan kannattelussa ilmenevä epäsäännöllinen tonuksen väheneminen (=negatiivinen myoklonus) Faskikulaatio tahaton, epäsäännöllinen lihassupistelu Konvulsio epileptisen purkaustoiminnan yhteydessä

Vapinan diagnostiikka - anamneesi Sukutausta (vapinaa, liikehäiriöitä?) Oireen alku, alkamisikä, progressio Anatominen jakauma, vaikeusaste Tyyppi (lepo- vs. aktiovapina) Muut neurologiset oireet Lääkitys Alkoholin vaikutus

Vapinan diagnostiikka - kliininen tutkimus lokalisaatio liikkeessä vai levossa? taajuus (nopea/hidas) Lihastonus rigiditeetti, spastisuus? Kirjoitusnäyte, spiraali Puhe, artikulaatio Yläraajat kannatus, intentio, koordinaatio, myötäliikkeet Alaraajat kävely, viivakävely, Romberg, koordinaatio, heijasteet Pää, suu, leuka, kieli Kaula- ja niskalihakset

Vapinan diagnostiikka - laboratoriotutkimuksia Harkinnan mukaan, ei rutiinisti Perusverenkuva Glukoosi Elektrolyytit Kilpirauhaskokeet Maksakokeet

ESSENTIAALINEN VAPINA

Essentiaalinen vapina Syy ja patofysiologia avoin Parkinsonin tautia selvästi yleisempi yli 40-vuotiaista ~5%:lla Alkamisajankohta nuoruudesta vanhuuteen puolet potilaista alle 40-vuotiaita esiintyvyys kasvaa iän myötä Suvuttain esiintyvä sukuanamneesi posit. >60%:lla autosom. vallitsevasti periytyvä Riski sairastua Parkinsonin tautiin on lisääntynyt (?)

Essentiaalinen vapina Aktiovapina (kannatus- ja liikevapina) kädet >> pää (”ei-ei”) > alaraajat > ääni vain harvoin lepovapinaa Hitaasti etenevä iän myötä amplitudi korostuu Ei rigiditeettiä/hypokinesiaa Pahenee käden tarkkuutta vaadittaessa Psyykkinen jännitys korostaa ”kahvikuppineuroosi” Alkoholi lievittää

Essentiaalinen vapina -diagnostiset kriteerit* Keskeiset kriteerit molemminpuolinen yläraajojen liikevapina (tai pään vapina ilman dystoniaa) ei lepovapinaa ei muuta neurologista poikkeavuutta (vähäistä hammasratasrigiditeettiä voi olla) Lisäkriteerit pitkäkestoisuus (>3 v. ilman muiden neurologisten oireiden kehittymistä) positiivinen sukuanamneesi alkoholin lievittävä vaikutus *Bain P, Brin M, Deuschl G, et al. Neurology 2000;54 Suppl 4:S7

Essentiaalinen vapina -erotusdiagnoosi Essentiaalinen vapina vs. Parkinsonin tauti ei liikkeiden hitautta l. hypokinesiaa, ei rigiditeettiä kasvot ovat ilmeikkäät, kävely on normaalia Korostunut fysiologinen vapina (esim. lääkkeet) Dystoninen vapina pään vapina ja virheasento kervikaalisessa dystoniassa Toimintaspesifinen (”task specific”) vapina tietyissä manuaalisissa toiminnoissa (esim. kirjoittaessa) Ataksia Neuropaattinen vapina polyradikuliitti, periytyvät neuropatiat, myös diabetes, alkoholi Psykogeeninen vapina

Essentiaalinen vai Parkinson-vapina? Periytyvyys +++ + Pään vapina - Äänen vapina Jalan vapina Lepovapina (+) Epäsymmetrinen Rigiditeetti (+/-) ++ Alkoholiherkkyys Levodopaherkkyys

Essentiaalisen vapinan hoito Epäselektiivinen beetasalpaaja Propranololi (Timololi, erityislupa) Lasi viiniä tai olutta Bentsodiatsepiinit Primidoni (erityislupa) Gabapentiini Topiramaatti Botulinum-toksiini Operatiivinen hoito

Essentiaalisen vapinan hoito (1) Epäselektiiviset (ei ISA1-vaikutteiset) beetasalpaajat ensilinjan lääkkeitä propranololi vahvin näyttö tehosta 20-80 mg x 2-3, yleensä vähint. 120 mg/vrk (ad. 320) tarvittaessa tai säännöllisesti tehoavat parhaiten yläraajojen vapinaan, eivät juurikaan pään vapinaan 1”intrinsic sympathomimetic activity”

Essentiaalisen vapinan hoito (2) Primidoni (barbituraattijohdos) erikoistapauksissa (erityislupavalmiste) kohtalaisen tehokas pitkäaikaiskäytössä siedettävyysongelmia väsymys, tasapainovaikeudet ataksia aloitus pienellä annoksella 25 mg iltaisin hidas titraus vasteen/haittavaikutusten mukaan osa hyötyy -salpaaja + primidoni -yhdistelmähoidosta

Essentiaalisen vapinan hoito (3) Gabapentiini etuna hyvä siedettävyys, Topiramaatti tehosta jonkin verran näyttöä, siedettävyysongelmat Bentsodiatsepiinit: klonatsepaami, alpratsolaami anksiolyyttinen vaikutus pitkäaikaisongelmat (toleranssi, riippuvuus) Asetatsoliamidi (hiilihappoanhydraasin estäjä) teho vaatimaton; GI-oireet, parestesiat

Essentiaalisen vapinan hoito (4) Botulinum-toksiini erityisesti pään horisontaalinen (”ei-ei”) vapina Neurokirurgia lääkehoitoresistentti, invalidisoiva vapina tehosta vahva näyttö kohde: talamuksen Vim-tumake talamotomia (pysyvä leesio)(harvoin) talamusstimulaattori (deep brain stimulation, DBS) turvallisempi, voidaan asentaa molemminpuolisesti osalle useimmiten ohimeneviä haittavaikutuksia (tuntohäiriöt, dysartria, tasapainovaikeudet)

PARKINSONIN TAUTI

Mikä on Parkinsonin tauti? Yleensä keski- tai vanhuusiässä alkava keskushermoston rappeumasairaus jossa ilmenee keskiaivojen mustatumakkeiden (substantia nigra) vähittäistä hermosolukatoa tästä seuraa ns. nigrostriataalisen dopamiiniradan vajaatoiminta ja sairauden tyypilliset motoriset oireet Sairauden perussyy on tuntematon

Parkinsonin tauti - kliininen kuva

Kliininen kuva - tyyppioireet (1) Alkavat hiipien, yleensä toispuoleisina Lepovapina luonteenomaisin oire (70-80%:lla) harvajaksoinen (3-5 Hz) “pillerinpyöritys” (peukalo-etusormi) Lihasjäykkyys l. rigiditeetti “hammasratas”, “lyijyputki” usein vaikea itse huomata voi ilmetä kipuna

Kliininen kuva - tyyppioireet (2) Liikkeiden hitaus, vähäliikkeisyys pienentynyt käsiala l. mikrografia vaimentunut/puuttuva raajan myötäliike ilmeettömyys l. hypomimia hiljentynyt puheääni l. hypofonia Asennon ja tasapainon häiriöt ei kaikilla, yleensä myöhäisvaiheessa asennon etukumaruus, kaatuilu

Parkinsonin taudin oirekirjo (1) Motoriset - bradykinesia - rigiditeetti - vapina - asento/tasap. - dystonia Kognit.-behav. - depressio - dementia - unihäiriöt Sensoriset - kipu - parestesiat - hajuaisti  Autonomiset - sydän, verenkierto - urogenit. - GI-kanava - lämmönsäätely

Parkinsonin taudin oirekirjo (2) Motoriset lepovapina (tremor), lihasjäykkyys (rigiditeetti), hypokinesia (liikkeiden vähyys – akinesia, liikkeiden hitaus - bradykinesia/akinesia), tasapainoepävarmuus, asennon muutokset, jalkojen dystoniset lihaskrampit Sensoriset kipu, puutuminen, pistely/tikkuilu (parestesiat), hajuaistin heikentyminen (anosmia) Autonomiset matala pystyverenpaine (ortostatismi), ummetus, rakko-oireet (pakko-inkontinenssi, tiheävirtsaisuus), impotenssi, liikahikoilu

Parkinsonin taudin oirekirjo (3) Psyykkiset depressio, ahdistus, paniikkioireet, hallusinaatiot, psykoosi Kognitiiviset ajattelun hitaus (bradyphrenia), muistin ja tiedonkäsittelyn heikentyminen, dementia Muut puhevaikeudet (dysartria), nielemisvaikeudet (dysfagia), lisääntynyt syljen valuminen (sialorrhea), näköongelmat, unihäiriöt (unettomuus, REM-unen aikainen käyttäytymishäiriö l. RBD), laihtuminen

Parkinsonin taudin autonomiset oireet (1) Hyvin yleisiä (ad. 80-100%) Suuri yksilöllinen vaihtelu Riski assosioituu ikään, taudin kestoon ja vaikeusasteeseen

Parkinsonin taudin autonomiset oireet (2) Ortostaattinen hypotonia oireinen ~20%:lla lääkityistä huimaus (65-80%:lla), väsymys, niska-hartiakipu, näköoireet, synkope harvinainen ylösnousun/rasituksen/syömisen jälkeen parasympaattinen + diffuusi sympaattinen vaurio, lääkkeet

Parkinsonin taudin autonomiset oireet (3) Virtsaamisvaivat, irritatiiviset yövirtsaisuus (nokturia), tiheävirtsaisuus (pollakisuria), pakkoinkontinessi ~60-80:lla potilaista detrusor-hyperreaktiviteetti (suurimmalla osalla) Virtsaamisvaivat, obstruktiiviset virtsantulon vaikeus/heikkous ~20-30%:lla potilaista rakon kaulan dyssynergia, sulkijalihaksen bradykinesia

Parkinsonin taudin autonomiset oireet (4) Gastrointestinaaliset oireet ummetus, täyteyden tunne, kipu, pahoinvointi, painon lasku mahalaukun tyhjenemishäiriö ~70%:lla kolonin hidastunut transit ~80%:lla syitä: parasympaattisen + enteerinen hermoston vaurio, vähentynyt liikunta/juominen/syöminen, lääkkeet

Parkinsonin taudin autonomiset oireet (5) Huonontunut lämmön-/kylmänsietokyky, liikahikoilu (ad. ~50%:lla) Seksuaalitoimintojen häiriöt: impotenssi, alentunut libido (~30-80%:lla) syitä: dysautonomia, masennus, sairaudentunne, lääkkeet Syljen valuminen (sialorrhea), nielemisvaikeus sialorrhean taustalla nielemisvaikeus (dysfagia), ei syljen liikatuotanto dysfagian oireita: yskiminen, kakominen, aspiraatio, laihtuminen prevalenssi(arvio): 50-100%

Taudin luonnollinen kulku Parkinsonin tauti on etenevä sairaus Eteneminen on päänsääntöisesti hidasta ja yksilöllinen vaihtelu on huomattavaa Taudin etenemistä voidaan arvioida usealla asteikolla (motorinen ja yleinen toimintakyky, riippuvuus ulkopuolisesta avusta, jne). Alla Hoehn & Yahr -luokitteluun perustuva arvio taudin etenemisnopeudesta ennen ja jälkeen levodopa-hoidon Hoehn & Yahr asteikko1 1 unilateraaliset oireet 2 bilateraaliset oireet 3 bilateraaliset oireet + tasapainohäiriö, itsenäinen 4 vaikea disabiliteetti, kävelee ilman apua 5 pyörätuolissa, liikkuu avustettuna 1Hoehn M, Yahr M (1967). "Parkinsonism: onset, progression and mortality.". Neurology 17 (5): 427-42. Poewe, W. Neurology 2006;66:S2-S9

Parkinsonin tauti - epidemiologiaa

Parkinsonin tauti Suomessa Oireet alkavat yleensä yli 40v. iässä vain n. 5% sairastuu alle 40-vuotiaana Keskimääräinen alkamisikä on 62 v. Keskimääräinen sairastamisaika on 15 v. Ilmaantuvuus l. insidenssi n. 800 uutta tapausta vuodessa (15 / 100 000 / v.) Vallitsevuus l. prevalenssi runsaat 12 000 potilasta (166 / 100 000; Marttila, 1996) n. 1%:lla yli 60-vuotiaista kasvaa: väestö ikääntyy, elinajan ennuste paranee, taudinmääritys tarkentuu

Parkinsonin taudin riskitekijöitä Ikä ilmaantuvuus yli 70-vuotiailla 35 kertaa suurempi kuin alle 50-vuotiailla (Minnesota, USA) Suku lähisukulaisen sairaus lisää riskin 2,9 kertaiseksi suomalaisessa aineistossa (Autere, 2000) Sukupuoli miesten riski sairastua on hieman (1,2-1,5 kertaa) suurempi

Parkinsonin taudin riskitekijöitä Myös maaseutuasumisen on eräissä tutkimuksissa katsottu lisäävän sairastumisriskiä (mm. Kuopio et al., 1999) Miehet Naiset Maaseutu Kaupunki

Parkinsonin tauti - etiologia ja patogeneesi

Dopamiini ja tyvitumakkeet Parilliset mustatumakkeet (substantia nigra) sijaitsevat keskiaivoissa (mesencephalon) Niistä striatumiin (putamen + caudatus) lähtevä hermorata säätelee tyvitumakkeiden läpi kulkevaa impulssivirtaa Tämän nk. nigrostriataalisen hermoradan välittäjäaineena toimii dopamiini

Dopamiini Dopamiini hermovälittäjäaineena HO Dopamiini NH2 HO Dopamiini hermovälittäjäaineena raaka-aineena aminohappo tyrosiini tyrosiini levodopa (L-dopa) dopamiini varastoituu hermopäätteiden varastorakkuloihin vapautuu hermosoluliitokseen (synapsirakoon) vaikuttaa vastaanottavan hermosolun pinnan dopamiinireseptorien kautta

Tyvitumakkeet ja motoriikka Tyvitumakkeilla on merkittävä tehtävä liikkeiden/liikesarjojen suunnittelussa, aloituksessa ja toteutuksessa Tyvitumakkeiden oletetaan säätelevän liikkeiden laajuutta l. amplitudia, nopeutta sekä voimaa (“scaling”) säätelevän liikkeiden ja liikesarjojen suoritusjärjestystä supressoivan epätarkoituksenmukaisia liikkeitä ja liikesarjoja (“contrast enhancement”, “focusing”) osallistuvan motoriseen oppimiseen (plastisiteetti)

Motorinen hermoratasilmukka Otsalohkot, tyvitumakkeet ja talamus osallistuvat vuorovaikutteisesti motoriikan säätelyyn niiden välille muodostuneiden neuroniyhteyksien avulla Nämä resiprokaaliset yhteydet muodostavat nk. motorisen hermoratasilmukan front. aivokuoristriatumpallidumtalamusfront. aivokuori Substantia nigran dopamiinirata säätelee tämän silmukan toimintaa striatumin tasolla vaikuttamalla sen läpi kulkevaan impulssivirtaan (“gate-keeping” function) jatkuva (tonic) sekä pulssimainen (phasic) säätely kohteena striatumin GABAergiset neuronit säätely välittyy sekä D1 & D2 dopamiinireseptorien kautta nettovaikutus: talamokortikaalisen impulssivirran fasilitaatio

Motorinen ”silmukka” (terve) Frontaalinen aivokuori Glut Glut Striatum (“input”) Talamus + DA, D1 GABA DA, D2 Substantia nigra – GABA Pallidum (“output”) Glut Yksinkertaistettu kaavio motorisen hermoratasilmukan toiminnasta. Eksitatooristen l. kiihdyttävien ratojen (pun.) välittäjäaineena toimii glutamaatti (Glut); inhibitooristen l. jarruttavien ratojen (musta) välittäjäaineena toimii gamma-aminovoihappo (GABA); Dopamiinin (DA) vaikutus näihin ratoihin on joko vahvistava (+) tai estävä (-) dopamiinireseptorialatyypistä (D1 tai D2) riippuen

Motorinen hermoratasilmukka Monimutkaisempi ja anatomiaa noudattava näkemys otsalohkoa, tyvitumakkeita ja talamusta yhdistävästä motorisesta palautesilmukasta. Kiihdyttävät radat (oranssi) ja synapsit (+); Estävät radat (sininen) ja synapsit (-). Putamenissa impulssivirran kulkua moduloivat myös kolinergiset (ACh) interneuronit. Substantia nigran dopamiiniradan vaikutus tyvitumaketasolla on kaksijakoinen: ns. ”suoraa” rataa kiihdyttävä ja ”epäsuoraa” rataa estävä. Sen nettovaikutuksena striatumista (putamen+pallidum) talamuksen (VL, VA) kautta takaisin frontaaliselle aivokuorelle suuntautuvan impulssivirran fasilitaatio.

Neuropatologia, neurokemia Mustatumakkeiden (substantia nigra) dopaminergiset pigmentti hermosolut tuhoutuvat hidas, “ohjelmoitu” solukuolema (apoptoosi) solutuho alkanee useita vuosia ennen kliinisiä oireita Motoriset oireet ilmaantuvat vasta, kun valtaosa (n. 70-80%) striatumin dopamiinista ja yli puolet substantia nigran soluista on menetetty dopamiinin puutoksella paras korrelaatio motorisiin oireisiin Myös muissa hermosoluissa (asetyylikoliini, noradrenaliini, serotoniini) tapahtuu degeneraatiota

Neuropatologia, neurokemia Mistä Parkinsonin alkaa aivoissa? substantia nigrasta? (dopaminergisten solujen tuhoutuminen) alempaa aivorungon tumakkeista leviten vähitellen ylöspäin aivokuorelle? (nk. Braakin teoria)

Neuropatologia, neurokemia Kuva 1 Substantia nigran (SNpc) degeneraatio paljain silmin: pigmenttikato (kuva 1) mikroskooppisesti: neuronikato, glioosi, solunsisäiset inkluusiokappaleet, nk. Lewyn kappaleet (kuva 2) Kuva 2 Lewyn kappale

Neuropatologia, neurokemia Nigrostriataalisen dopamiinivajeen seuraukset välittäjäainejärjestelmien epätasapaino tyvitumakkeissa GABA, glutamaatti, asetyylikoliini aivokuorelta tyvitumakkeiden ja talamuksen kautta takaisin aivokuorelle johtavan “hermoratasilmukan” palautetoiminta estyy merkittävä vaje (n. 80%) ilmenee kliinisinä oireina hypokinesia selittyy parhaiten tämän mallin avulla

Motorinen ”silmukka” (Parkinson) Frontaalinen aivokuori Glut Glut Striatum (“input”) Talamus DA, D1 GABA Substantia nigra DA, D2 GABA Pallidum (“output”) Glut Yksinkertaistettu kaavio motorisen hermoratasilmukan toimintahäiriöstä Parkinsonin taudissa (ks. myös terve silmukka edellä). Substantia nigran degeneroituessa vähenee myös sen dopaminerginen vaikutus striatumin ja pallidumin välisiin eksitatoorisiin (pun.) ja inhibitoorisiin (musta) yhteyksiin. Dopaminergisen epätasapainon nettovaikutus on pallidumin sisemmän osan (”output”) disinhibitio, tässä tapauksessa talamukseen suuntautuvan GABAergisen estovaikutuksen lisääntyminen. Tämä johtaa talamokortikaalisen palautteen vähenemiseen. Glut, glutamaatti; GABA, gamma-aminovoihappo; DA, D1, D2, dopamiini ja sen reseptorialatyypit 1 ja 2.

Etiologia Parkinsonin Geneettiset tauti Ympäristötekijät tekijät Tuntematon Oletettavasti monitekijäinen genetiikka sukurasite, periytyvät parkinsonismit, väestötutkimukset ympäristötekijät (myrkyt?) malleina esim. neurotoksiinit metyyfenyylipyridinium (MPP+) ja torjunta-aine parakvatti Autos. dominantti Autos. resessiivinen PARK1 (A-synukleiini), PARK8 (LRRK2) PARK2 (Parkiini) = terve = terve kantaja = sairas

Monogeenisiä parkinsonismeja

Soluvaurion mekanismeja Oksidatiivinen soluvaurio aiheuttajina esim. dopamiini, Fe3+ lisäävät happiradikaalikuormitusta Mitokondrion toimintahäiriö Parkinsonin taudissa kompleksi I aktiivisuus  soluhengitystä salpaavat toksiinit (esim. MPTP, rotenoni) Proteolyysin häiriö solusisäiset proteiinikertymät: Lewyn kappaleet proteolyysin häiriön aiheuttavat geenimutaatiot alfa-synukleiini, parkiini, UCH-L1

Soluvaurion mekanismeja Parkinsonin taudin oletettuja etiologisia tekijöitä ja dopamiinineuronivaurioon johtavia mekanismeja (J.Lyytinen ja S. Kaakkola; Duodecim 3/2005)

Parkinsonin tauti - diagnoosi ja erotusdiagnoosi

Parkinsonismi Ei tauti vaan oirekokonaisuus/oireyhtymä lepovapina, lihasjäykkyys, hitaus, etukumara asento Syinä voivat olla esim. Parkinsonin tauti lääkeaineet (psyyke-/pahoinvointilääkkeet) Parkinson plus–syndroomat normaalipainehydrokefalus aivoverenkiertohäiriöt aivovammat Alzheimerin tauti

Parkinson diagnoosi (1) Kliininen kuva oireanamneesi hiipivä alku, hidas eteneminen oirekuvan puoliero status: motoriset tyyppioireet (2/3) lepovapina, hypo-/bradykinesia,rigiditeetti yksi näistä ei riitä diagnoosiin oireiden epäsymmetria seuranta vaste dopaminergiselle lääkitykselle

Vaihe 1. Parkinson-oireyhtymän diagnoosi Hypokinesia (hidastunut liikkeen aloittaminen ja etenevä toistuvien liikesuoritusten hidastuminen ja laajuuden vähentyminen) Ainakin yksi seuraavista: rigiditeetti eli lihasjäykkyys lepovapina (4-6 Hz) tasapainon epävakaus (jota ei aiheuta visuaalinen, vestibulaarinen, pikkuaivoperäinen tai proprioseptiivinen häiriö). Vaihe 2. Poissulkukriteerit Toistuviin aivoinfarkteihin liittyvä portaittain etenevä parkinsonismi Aikaisempia toistuvia aivovammoja Sairastettu aivotulehdus Okulogyyriset kriisit Neuroleptihoito oireiden alkaessa Pitkäkestoinen remissio Parkinson-oireissa Täysin unilateraaliset oireet vielä kolmen vuoden kuluttua Useampi kuin yksi parkinsonismitapaus suvussa Supranukleaarinen katsepareesi Pikkuaivoperäiset oireet Aikainen ja vaikea autonominen häiriö Aikainen ja vaikea dementia Positiivinen Babinskin heijaste Aivokasvain tai hydrokefalia aivojen kuvantamistutkimuksissa Puuttuva vaste riittävän suuriannoksiselle levodopahoidolle Vaihe 3. Parkinsonin taudin diagnoosia tukevia piirteitä Toispuolinen alkuoire Lepovapinaa todettavissa Etenevä sairaus Pysyvä asymmetrisyys oireissa Hyvä vaste levodopahoidolle Levodopahoidon aikana ilmaantuvat dyskinesiat Eniten dokumentoitu diagnostinen kriteeristö: UK Parkinson’s disease society brain bank diagnostic criteria

Parkinson diagnoosi (2) Muiden parkinsonismin syiden poissulku esim. lääkeaineparkinsonismi Poissulkututkimuksia pään TT, joskus MRI verikokeita taudille spesifisiä löydöksiä ei näissä ole joskus isotooppikuvaus (-CIT SPECT, FD-PET) Parkinsonin taudissa löydös on poikkeava (ks. kuva)

Parkinson diagnoosi (3) Toispuoleinen yläraajan lepovapina + hyvä vaste L-dopalle  varsin todennäköinen Parkinsonin tauti Diagnoosin epävarmuus aina olemassa virheellisten diagnoosien osuus jopa ~15-26% Epätyypillisiä piirteitä oireiden nopea eteneminen pyramidiradan vaurioon viittaava löydös varhainen tasapainohäiriö/kaatuilu (< 3v. oireisen alusta) varhainen muistihäiriö/dementia/hallusinoosi huono ja/tai lyhytkestoinen levodopa-vaste katsepareesi vaikea dysautonomia varhainen merkittävä nielemis- tai puhevaikeus

Erotusdiagnoosi Essentiaalinen vapina Sekundaarinen parkinsonismi lääkkeet (esim. dopamiiniantagonistit, litium, fluoksetiini) usein nopeampi alku/progressio, harvemmin vapinaa myrkyt (mm. MPTP, häkä, mangaani, metanoli) metabolinen (esim. hypotyreoosi, hypoparat., Wilson) vaskulaarinen, postraumaattinen Alzheimerin tauti, nuoruusiän Huntingtonin tauti normaalipaineinen hydrokefalus frontaalinen aivokasvain Parkinson plus -syndroomat

Parkinson plus -oireyhtymät Degeneratiivisia aivosairauksia, joissa parkinsonismin lisäksi (siitä plus) vaihtelevasti muita oireita/löydöksiä esim. varhainen kognitiivinen häiriö, vaikea tasapainohäiriö, kortikaalisen/pyramidiradan vaurion merkit, bulbaarilöydöksiä, pikkuaivoperäinen oirekuva, huomattava autonomisen hermoston toimintahäiriö, jne. Parkinson-plus vs. Parkinsonin tauti harvinaisempia neuropatologisia muutoksia laajemmalla alueella ennuste selvästi huonompi vaste levodopa-lääkitykseen yleensä huono erotusdiagnoosi voi olla alkuvaiheessa vaikea

Parkinson-plus syndroomia Etenevä supranukleaarinen halvaus (PSP) vanha eponyymi: Steele-Richardson-Olszewski Monisysteemiatrofia (MSA) oirekuvassa johtavana vaihtelevasti parkinsonismi, dysautonomia tai pikkuaivohäiriö: parkinsonismi: MSA-P (ent. striatonigraalinen degeneraatio) dysautonomia: Shy-Dragerin syndrooma ataksia, dysartria: MSA-C (ent. olivopontoserebel. atrofia) Kortikobasaalinen degeneraatio (CBD) Diffuusi Lewyn kappale tauti (DLBD)

Etenevä supranukleaarinen halvaus (PSP) Yleisin Parkinson plus –oireyhtymä Esiintyy sporadisena, ilmaantuvuus ~1/100 000/vuosi (<1:10 Parkinsonin taudin insidenssistä) Alkaa yli 40-vuotiaana, ensioireet yleensä 50-60-vuoden iässä Keskimääräinen sairastamisaika 9-10 vuotta Keskiaivo-/tyvitumakeatrofia, laaja-alainen tau-proteiinipatologia Ylisuora ryhti, varhainen kaatuilutaipumus (erit. taaksepäin) Symmetrinen hypo-/akinesia, rigiditeetti (niska-vartalo > raajat) Lepovapina vähäistä tai puuttuu Vertikaalinen katsepareesi (varsinkin alaspäin), blefarospasmi, luomiretraktio (”tuijottava” katse) Varhaiset bulbaarioireet: dysartria, dysfagia Mentaaliset oireet (frontaalilohko, puheen tuoton hitaus l. bradyfrenia, apatia, ärtyneisyys, subkortikaalinen dementia) Yleensä huono vaste levodopalle

Monisysteemiatrofia (MSA) Alamuotoja: MSA-C (ent. olivopontosebellaarinen degeneraatio), Shy-Drager (dysautonomia), MSA-P (ent. striatonigr. degen.) Esiintyy sporadisena, ilmaantuvuus <1/100 000/vuosi Keskimääräinen alkamisikä 53 vuotta Keskimääräinen sairastamisaika 9 vuotta Tyvitumake(putamen)- ja pikkuaivoatrofia, alfasynukleiinipatologia Varhainen autonomisen hermoston toimintahäiriö (mm. stridor, ortostatismi/kollapsitaipumus, inkontinenssi, impotenssi) MSA-P: epäsymmetrinen parkinsonismi (hypokinesia, rigiditeetti, joskus vapinaa), tasapainohäiriö/kaatuilu, etukumara asento MSA-C: ataksia, dysartria, silmien liikehäiriö/nystagmus Osalla pyramidiratalöydös (esim. spastisuus, Babinski +) Osalla alussa kohtalainen vaste levodopalle, myöhemmin hiipuu

Kortikobasaalinen degeneraatio (CBD) Hyvin harvinainen, ilmaantuvuudesta ei varmuutta Alkamisikä yleensä yli 50 vuotta Taudin kesto keskimäärin 8 vuotta Neuropatologia: pullistuneet neuronit, astrosyyttiplakit, tau+ Oirekuvan vahva epäsymmetria: rigiditeetti, dystonia Pyramidiratalöydöksiä: spastisuus, hyperrefl. Babinski + Kortikaalisia oireita: apraksia, vieras raaja (”alien limb”), sensorinen agnosia, dysfasia, myoklonus Dysartria, silmien liikehäiriö Kognitiivinen häiriö, muistihäiriö Kuvantamislöydös: epäsymmetrinen frontopariet. atrofia Huono levodopavaste

Diffuusi Lewyn kappale tauti (DLB) Alkamisikä 50-80 vuotta Keskimääräinen sairastamisaika 5-8 vuotta Parkinsonismi (lepovapinaa harvemmin) Kognitiivinen häiriö (dementia, afasia, apraksia) Psykiatrinen häiriö (hallusinaatiot, depressio) Oireiden ja vireystilan fluktuointi Levodopasta herkästi psykoosi Huomattava neuroleptiherkkyys

Parkinson vs. Parkinson + erotusdiagnostiikkaa PD, Parkinsonin tauti; PSP, etenevä supranukleaarinen pareesi; MSA, monisysteemiatrofia; CBG, kortikobasaalinen degeneraatio; DLB, diffuusi Lewyn kappale tauti

Parkinsonin taudin hoito lääkehoidon perusperiaatteet ja lääkevaihtoehdot

Parkinsonin taudin nykyhoito Omatoiminen hoito liikunta, monipuolinen ruokavalio, elämänasenne Parkinson-oireiden lääkehoito Muiden oireiden hoito esim. masennus, kipu, unihäiriöt, ummetus, virtsavaivat, huimaus Kuntoutus fysio-, toiminta-, puheterapia Neurokirurginen hoito Apuvälineet Sosiaaliset asiat

Hoidon mahdollisuudet Taudin syntymisen ehkäisy ei tiedossa; etiologia tuntematon Taudin parantaminen ei tiedossa, tutkittavana (”neurorestoration”) Taudin etenemisen hidastaminen tai pysäyttäminen (”neuroprotection”) ei tiedossa, useita aineita tutkittavana Taudin oireita lievittävä (symptomaattinen) hoito nykyinen Parkinson-lääkehoito

Lääkehoito: keskeiset periaatteet Lääkehoito aloitetaan, kun diagnoosi on varma ja viimeistään, kun potilaalla on oireista merkittävää toiminnallista tai sosiaalista haittaa, esim. hitaus, jäykkyys tai vapina aiheuttavat haittaa työssä, jokapäiväisessä elämässä (liikkuminen, harrastustoiminta, kirjoittaminen, syöminen, jne.), tai sosiaalisessa kanssakäymisessä Lääkehoito toteutetaan yksilöllisesti Lääkehoito on säännöllistä, päivittäistä Tavoitteena on haitan minimoiminen, ei oireettomuus

Hoidon aloitukseen ja lääke-valintaan vaikuttavia tekijöitä Parkinson-oirekuva oireiden voimakkuus oireiden luonne esim. vapina- vai hitaus-/jähmeysvoittoinen oireiden toispuolisuus vs. dominanssi Potilaan työ ja harrastustoiminta Potilaan odotukset ja toiveet

Lääkehoidon aloitukseen vaikuttavia tekijöitä Lääkkeen ominaisuudet Potilaan ominaisuudet - Teho - Haitat - Pitkäaikaishoidon tulos - Hinta - Toiminnallinen haitta - Henkinen toimintakyky - Ikä - Muut sairaudet - Muut lääkkeet Ensi- sijais- lääke Perustuu taulukkoon artikkelista: Marttila R. Millä lääkkeellä aloitan Parkinsonin taudin hoidon? Duodecim 2004;120:587-90

Lääkehoidon tavoitteet taudin eri vaiheissa Varhaisvaihe riittävä oirekontrolli (toimintakyvyn ylläpito, sosiaalisen haitan minimoiminen) sivuvaikutusten minimoiminen hoitomyöntyvyyden edistäminen pitkäaikaiskomplikaatioiden välttäminen Myöhäisvaihe toimintakyvyn ylläpito pitkäaikaiskomplikaatioiden hoito

Parkinson-lääkehoidosta Perusperiaate: tyvitumakkeiden dopamiinivaikutuksen tehostaminen L-dopa metaboloituu aivoissa dopamiiniksi + tehokkain - pitkäaikaiskäytön ongelmat Dopamiiniagonistit suora vaikutus dopamiini-reseptoreihin + vähemmän pitkäaikaishaittoja - vähemmän tehoa

taudin hoidon historiaa 200 v. Parkinsonin taudin hoidon historiaa Neuroprotektio ? Neurorestoraatio ? Kantasolut ? Transplantaatio Aivostimulaatio L-DOPA 1817 James Parkinson: kuppaus katajalinimentti elohopea Amantadiini Selegiliini Dopamiini agon. COMT-inhib. Talamotomia Pallidotomia Belladonna Antikolinergit 1800 1850 1900 1950 2000

Parkinsonin taudin käypä hoito -suositus Duodecim Käypä hoito 2010 tiivistelmä: Duodecim 2010;126(19):2289-90 Käypä hoito -työryhmä Puheenjohtaja Reijo Marttila, neurologian emeritus professori; Turun yliopisto Kokoava kirjoittaja Sari Atula, LT, neurologian erikoislääkäri; HYKS:n neurologian klinikka ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Jäsenet Esa Heikkinen, professori, osastonylilääkäri; OYS:n neurokirurgian klinikka Marja-Riitta Jaakkola, LL, erikoislääkäri, vastaava ylilääkäri; Mikkelin kaupunki, vanhusten palvelut Pekka Jousilahti, tutkimusprofessori, Käypä hoito -toimittaja; Terveyden ja hyvinvoinnin laitos ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Tapani Keränen, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon professori; Itä-Suomen yliopisto Kirsti Martikainen, LT, neurologian erikoislääkäri; Suomen Parkinson-liitto ja Suomen Parkinson-säätiö Eero Pekkonen, dosentti, osastonylilääkäri; HYKS:n neurologian klinikka Kyösti Sotaniemi, dosentti, osastonylilääkäri; OYS:n neurologian klinikka

Käypä hoito: näytön varmuusaste Näytönaste liittyy tutkimusten laatuun ja tulosten luotettavuuteen. Havaittujen tehovaikutusten kliinisen merkityksen arviointi perustuu tuntemukseen taudin luonteesta. Seuraavissa dioissa punaisella merkityt yläindeksit viittaavat näytön varmuusasteeseen.

Parkinson-lääkkeet (1) Dopamiinin vaikutusta lisäävät l. dopaminergiset L-dopa dopamiinin esiaste (”pro-drug”) aina perifeerisen dopa-dekarboksylaasin (DDK) estäjän, joko benseratsidin tai karbidopan kanssa (Kardopal®, Sinemet®, Madopar®, 1Duodopa®) L-dopa + karbidopa + COMT-estäjä entakaponi (Stalevo®) dopamiiniagonistit suora dopamiinireseptorivaikutus (“dopamine mimicking”) ergot-johdokset: bromokriptiini (Parlodel®), kabergoliini (Cabaser®) ei-ergot-johdokset: pramipeksoli (Sifrol®), ropiniroli (Requip®), 2rotigotiini (Neupro®) 1annostellaan ohutsuoleen gastrostoomaletkun kautta. 2imeytyy parenteraalisesti laastarista.

Parkinson-lääkkeet (2) monoamiinioksidaasi B:n (MAO-B) estäjät dopamiinimetabolian esto aivoissa (“dopamine enhancer”) selegiliini (Eldepryl®), rasagiliini (Azilect®) katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) estäjät L-dopan metabolian esto periferiassa (“L-dopa enhancer”) entakaponi (Comtess®), tolkaponi (Tasmar®) amantadiini (Amantadin-CT®) useita vaikutusmekanismeja (?): NMDA-antagonismi, dopamiinin vapautuminen , dopamiinin takaisinotto , antikolinerginen Asetyylikoliinivaikutusta estävät l. antikolinergiset biperideeni (Ipsatol®, Akineton®)

L-dopa-hoidon perusperiaate L-dopa on ns. aihiolääke (“pro-drug”), dopamiinin esiaste Se pystyy läpäisemään veri-aivo-esteen (dopamiini ei läpäise) Se metaboloituu aivoissa dopamiiniksi HO HO dopa dekarboksylaasi (DDC) NH2 NH2 HO HO L-dopa COOH dopamiini

L-dopa, dopamiini ja Parkinson-lääkkeiden vaikutusmekanismit Endogeeninen L-dopa syntetisoidaan tyrosiinista tyrosiinihydroksylaasin (TH) katalysoimana. Parkinson-potilaiden aivojen dopamiinivajausta voidaan korvata ulkopuolisella dopamiinilla. Tämä annetaan kuitenkin dopamiinin esiasteen L-dopan muodossa, koska dopamiini ei L-dopan tavoin läpäise veri-aivo-estettä (blood-brain barrier). Aivoissa L-dopa metaboloituu dopamiiniksi dopa-dekarbosylaasin (DDC) katalysoimana. Ilman DDC-entsyymin estäjää (benseratsidi tai karbidopa) lähes kaikki L-dopa metaboloituu dopamiiniksi jo ennen aivoihin pääsyä. DDC-estäjät lisäävät L-dopan hyötyosuutta samalla vähentäen haitallisia dopamiinista johtuvia sivuvaikutuksia. DDC-estäjät eivät läpäise veri-aivoestettä, joten L-dopan metabolia dopamiiniksi aivoissa tapahtuu kuitenkin esteettä. Katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) estäjät entakaponi ja tolkaponi vähentävät L-dopan perifeeristä metaboloitumista 3-O-metyylidopaksi. Ne lisäävät L-dopan hyötyosuutta ja pidentävät sen vaikutusaikaa. Tolkaponi vaikuttaa jossain määrin myös aivoissa. COMT-estäjät ovat tehottomia ilman L-dopaa. Selegiliini (ja myös rasagiliini) estävät dopamiinin monoamiinioksidaasi (MAO-B) -välitteistä metaboliaa aivoissa. Niillä on vähäinen oireita lievittävää vaikutus yksin käytettynä. Lisäksi ne tehostavat L-dopan vaikutusta. Dopamiiniagonistit (DA-agonists) vaikuttavat suoraan aivojen dopamiinireseptoreihin. Näin ollen niiden vaikutusmekanismi on dopamiinin synteesi-/hajoituskoneistosta riippumaton. 3-MT, 3-metoksityramiini; DOPAC, 3,4-dihydroksifenyyliasetaatti; HVA, homovanilliinihappo.

Dopaminerginen synapsi Dopamiinin varastoituminen ja vapautuminen synapsirakkuloista Dopamiini-neuroni Tukisolu (glia) L-tyrosiini D2-reseptori L-dopa dopamiini (DA) COMT DA COMT MAO-B DA Monoamiini oksidaasi B (MAO-B) metaboloi osan dopamiinista Katekoli-O- metyylitransferaasi (COMT) metaboloi osan dopamiinista dopamiinin reseptoriin sitoutuminen Osa vapautuneesta dopamiinista otetaan takaisin dopamiinitransportterin (DAT) avustuksella D1-reseptori D2-reseptori estävä vaikutus stimuloiva vaikutus Kohdeneuroni

L-dopa Edut tehokkain (tavallinen ja depot-muoto yhtä tehokkaita) melko hyvin siedetty sopii myös iäkkäille pidentää potilaiden elinaikaa Haitat nopea metabolia, lyhyt puoliaika veressä (1-1.5 t) yhteisvaikutukset imeytymisvaiheessa: proteiini, rauta alkuvaiheessa: pahoinvointi, huimaus, ruokahaluttomuus (vähemmän kuin dopamiiniagonisteilla) pitkäaikaiskäytössä: motoriset komplikaatiot (vaikutusajan lyhentyminen, dyskinesiat), psyykkiset haitat (sekavuus, harhat)

L-dopan motoriset komplikaatiot Motorinen tilanvaihtelu eli fluktuaatio Tahattomat liikkeet eli dyskinesiat

L-dopan motoriset komplikaatiot Pitkäaikaishoidon ongelma 5 vuoden kuluttua 20-50%:lla potilaista 10 vuoden kuluttua 50-90%:lla potilaista Riskitekijöitä sairauden alkamisikä: nuorilla > vanhemmilla taudin kesto ja vaikeusaste L-dopa-hoidon kesto (kumulatiivinen annos) Riskiä pienentävät (vs. pelkkä L-dopa) dopamiiniagonisti-hoito taudin alkuvaiheessa dopamiiniagonisti + L-dopa –yhdistelmähoito taudin alkuvaiheessa

Motoriset komplikaatiot: sairauden alkamisikä 0.0007 41.1 69.2 Dyskinesia 0.0003 5.3 25.8 Wearing-off -dystonia 0.00001 36.8 73.8 Wearing-off- fluktuaatio p Late2 onset (%) n = 110 Young1 onset (%) n = 88 Oire Parkinson taudin alkamisiän merkitys tiettyjen motoristen komplikaatioiden esiintymiselle (Jankovic J. Mov Disord 2005;20:S11-16). Nuorella1 iällä (20-40 v.) alkaneessa taudissa esiintyi huomattavasti enemmän dyskinesiaa sekä lääkevaikutuksen hiipumiseen liittyvää motorista tilanvaihtelua (”wearing-off”) ja dystoniaa kuin vanhemmalla2 (>60 v.) iällä alkaneessa taudissa. Erot ryhmien välillä olivat tilastollisesti merkitseviä.

Dyskinesiat: L-dopa-hoidon kesto Hoidon kesto ja dyskinesioiden esiintyvyys 3+ v. 35% (PSG. Ann Neurol 1996;39:37-45) 5 v. 22% (Block, et al. Eur Neurol 1997;37:23-27) 9 kk 16% (Fahn, et al. N Eng J Med 2004;351:2498-508) 5 v. 90% (Quinn, et al. Mov Disord 1987;2:73-91) 0-1 v. <10% (Ahlskog & Muenter. Mov Disord 2001;16:448-58) 4-6 v. ~40% >9 v. ~90% L-dopa-hoidon varhaiskausi (”pre-levodopa era” ) 6kk 50% !!!

Dyskinesiat: L-dopa-annos ELLDOPA-tutkimus (Fahn, et al. J Neurol 2005;252:IV/37-IV/42) kaksoissokko, lumekontrolloitu 361 potilasta, Parkinson-diagnoosista alle 2 vuotta plasebo vs. L-dopa (LD) 150/300/600 mg/vrk, 40 viikon ajan suurimman L-dopa-annoksen (600 mg/vrk) ryhmässä todettiin merkitsevästi enemmän dyskinesiaa kuin muissa hoitoryhmissä <0.01 15 (16.5) 2 (2.3) 3 (3.3) Dyskinesiaa - n (%) p LD 600 mg 91 LD 300 mg 88 LD 150 mg 92 Plasebo 90 Hoitoryhmä Potilaita (n)

Motoriset fluktuaatiot “Wearing-off” -fluktuaatio L-dopa-vasteen hiipuminen (alle 4 tuntiin) ajallisesti ennakoitavissa “On-off” -fluktuaatio voi olla äkillisesti alkavaa, esim. jähmettymistä tai kävelykyvyttömyyttä (“freezing”, “motor block”) ei ajallisesti ennakoitavissa (“random on-off”) Annosvasteen viivästyminen (“delayed on”) tai puuttuminen (“no on”) taustalla usein farmakokineettinen (imeytymis-) ongelma

Dyskinesiat Ajallinen yhteys L-dopa-vasteeseen “Peak-dose” -dyskinesia parhaimman lääkevaikutuksen aikana usein nopeaa, korea-tyyppistä alkuvaiheessa lievää, eikä usein kovin haittaavaa Bifaasinen l. kaksivaiheinen dyskinesia lääkevaikutuksen alkaessa ja/tai hiipuessa usein enemmän dystonia-tyypistä vääntöä “Off” -vaiheen dystonia ilmenee lääkevaikutuksen hiipuessa usein myös aamulla (“early morning dystonia”) erityisesti jalassa, voi olla kivulias

L-dopan motoriset komplikaatiot L-dopan kliininen annosvaste (Clinical effect, Y-akseli) suhteessa aikaan (time, X-akseli) Parkinsonin taudin (PD) eri vaiheissa. Taudin alkuvaiheessa (Early PD) L-dopa-annoksen vaikutus taudin motorisiin oireisiin on pitkäkestoinen (useita tunteja). Aivan varhaisvaiheessa todetaan jopa kliinisesti stabiili, hyvä lääkevaikutus ympäri vuorokauden annosteluajoista riippumatta. Tämä liittynee aivojen kykyyn varastoida dopamiinia. Tahattomia liikkeitä (dyskinesiaa) ei esiinny suurillakaan L-dopa-annoksilla. Sairauden edetessä (Moderate PD) annosvaste muuttuu ajan suhteen rajalliseksi: lääkkeen kliininen vaikutus hiipuu ja alkaa esiintyä ”wearing-off” -tyyppistä Parkinson-oireiden lisääntymistä tietyn, usein ennakoitavan ajankohdan jälkeen. Tämä liittyy sekä aivojen alentuneeseen dopamiinin varastointikykyyn että L-dopan lyhyeen eliminaation puoliaikaan. Lisäksi lääkkeen huippuvaikutuksen aikana saattaa esiintyä tahattomia liikkeitä. Nämä liittyvät todennäköisesti tyvitumaketason plastisiin muutoksiin (välittäjäainereseptorien ekspressio, jne) Taudin pitkälle edenneessä vaiheessa (Advanced PD) L-dopan annosvaikutus on edelleen lyhentynyt ja lääkkeen ”terapeuttinen leveys” (Dyskinesia treshold - Response treshold) kaventunut: Parkinson-oireiden lievittymiseen liittyy yhä enenevästi samanaikaiset dyskinesiat, joita saattaa ilmetä vaihtelevasti ja satunnaisesti lääkevaikutuksen alkamisen, huipun tai hiipumisen yhteydessä. Lääkevasteen muuttuminen vaikeasti ennakoitavaksi tekeekin pitkälle edenneen Parkinsonin taudin lääkehoidon usein varsin haasteelliseksi.

”Peak-dose” -dyskinesia Yleisin dyskinesia-tyyppi Ilmenee lääkkeen huippuvaikutuksen aikaan (40-80 min annoksesta) IDI = ”improvement-dyskinesia-improvement” Koreaa, jopa ballismia Pää, vartalo, raajat, hengityslihakset ON + Dyskinesia D I I ON OFF

Bifaasinen dyskinesia Edellistä harvinaisempi n. 15-20%:lla L-dopa-hoidetuista Ilmenee lääkevaikutuksen alkaessa ja hiipuessa DID = ”dyskinesia-improvement-dyskinesia” Dystoniaa, stereotypiaa Usein alaraajoissa ON I ON + Dyskinesia D D OFF

”Off”-vaiheen dystonia 20-30%:lla potilaista Lääkevaikutuksen hiipuessa (”wearing-off”) Aamulla (”early morning” dystonia) Esim. kivulias jalkakramppi Voi olla invalidisoiva Joskus taudin varhaisoire

Dyskinesian patofysiologiaa Syyt ja mekanismit pääosin tuntemattomia Pulssimaisen L-dopahoidon aiheuttamat plastiset muutokset striatumissa (induktio, “priming”, muutokset dopamiini- ja NMDA-reseptorien määrässä/affiniteetissa/lokalisaatiossa) Degeneratiivinen tautiprosessi: dopaminerginen denervaatio Muutokset muissa välittäjäainejärjestelmissä: endokannabinoidit, noradrenaliini, serotoniini Esiintyvyydessä suuri yksilöllinen vaihtelu: geneettistä? (dopamiini-reseptorit)

Dyskinesiat: kliininen merkitys Vaikutus elämänlaatuun? tieteellinen näyttö ristiriitaista ei selvää merkitystä ainakaan taudin varhaisvaiheessa (Marras, et al. 2003) Potilaat sietävät usein paremmin dyskinesiaa kuin Parkinson-oireita Voivat olla kivuliaita (erit. dystonia) Voivat aiheuttaa sosiaalista haittaa ja häpeää (potilaalle, omaisille)

Dopamiiniagonistit Haitat Suora vaikutus dopamiinireseptoreihin Non-ergot -johdokset pramipeksoli, ropiniroli, rotigotiini*, apomorfiini* Ergot-johdokset bromokriptiini, kabergoliini Edut motoristen komplikaatioiden kehittyminen vähäistä lisälääkkeenä tehostavat L-dopan vaikutusta Haitat teholtaan L-dopaa heikompia annostelun aloitus ja sisäänajo hidasta haittavaikutuksia enemmän kuin L-dopalla *parenteraalisesti annosteltavia

Dopamiiniagonistien teho: tieteellinen näyttö Lievittävät varhaisvaiheen oireita pramipeksoli (Sifrol®)A, ropiniroli (Requip®)A bromokriptiini (Parlodel®)B kabergoliini (Cabaser®)D Estävät motoristen komplikaatioiden ilmaantumista (vs. pelkkä L-dopa) pramipeksoliA, ropiniroliA, kabergoliiniA bromokriptiiniB näin myös L-dopa+dopamiiniagonisti -kombinaationa

Dopamiiniagonisti vs. L-dopa: dyskinesioiden kehittyminen 5 v. jälkeen ropiniroli-hoidetuilla (Requip®) vähemmän (20%:lla) dyskinesiaa kuin L-dopa-hoidetuilla (45%:lla, p<0.001) 4 v. seurannassa pramipeksoli-hoidetuilla (Sifrol®) vähemmän (25%:lla) dyskinesiaa kuin L-dopa-hoidetuilla (54%:lla, p<0.0001) Rascol et al. 2000 Parkinson Study Group, 2004

Dopamiiniagonistien teho: tieteellinen näyttö Pitkäaikaishoidossa monoterapia riittämätön, ennen pitkää joudutaan aloittamaan L-dopa pelkällä pramipeksolilla (Sifrol®) pärjää (PSG. JAMA 2000;284:1931-8) (Holloway RG, et al. Arch Neurol 2004;61:1044-53) 2 vuotta 47% potilaista 4 vuotta 28% potilaista pelkällä ropinirolilla (Requip®) pärjää (Rascol O, et al. NEJM 2000;342:1484-91) 5 vuotta 16% potilaista

Dopamiiniagonistien haittoja (1) Esiintyy enemmän kuin L-dopalla Ortostaattinen hypotonia, huimaus, pahoinvointi, turvotukset Uneliaisuus, unihäiriöt Psyykkiset haitat hallusinaatiot, sekavuus, impulssikontrollin häiriöt korkea ikä ja kognitiivinen häiriö lisäävät riskiä Hoidon aloituksessa hidas annoksen nosto/titraus, jotta minimoidaan sivuvaikutukset hoitomyöntyvyys paranee

Dopamiiniagonistien haittoja (2) Ergot-johdoksilla (bromokriptiini, kabergoliini) edellä mainittujen lisäksi lisääntynyt fibroosiriski pleuriitti/keuhkofibroosi sydämen läppäfibroosi retroperitoneaalifibroosi Tämän vuoksi eivät ensisijaislääkkeitä jos kuitenkin päädytään käyttämään, säännölliset kuvantamistutkimukset (THX, sydämen UÄ) ja laboratorioseuranta (tulehdusparametrit)

MAO-B* estäjät (1) Selegiliini (Eldepryl®), Rasagiliini (Azilect®) Estävät selektiivisesti ja irreversiibelisti monoamiinioksidaasi-B* entsyymiä MAO-B hajottaa dopamiinia ja on aktiivi lähes yksinomaan aivoissa  MAO-B:n estäjien vaikutus perustuu dopamiinin hajoamisen estoon keskushermostossa Edut L-dopan aloittamista voidaan lykätä hyvin siedettyjä, helppo annostelu (kerran päivässä) Haitat monoterapiana teho heikohko interaktiot monien masennuslääkkeiden kanssa kanssa autonomisten oireiden korostuminen (ortostatismi), joskus unihäiriöitä (selegiliini)

MAO-B* estäjät (2) Selegiliini Rasagiliini Haittavaikutukset yksin käytettynä lievä tehoA monoterapia: L-dopan aloitusta voidaan lykätä yhdistelmähoito (L-dopa+selegiliini): L-dopan annostarve pienenee Rasagiliini yksin käytettynä lievä teho (Goetz CG, et al. Mov Disord 2005;20:523-539) Haittavaikutukset yksin käytettynä vähäisiä L-dopan kanssa käytettynä dopaminergisten sivuvaikutusten korostuminen (ortostatismi, pahoinvointi, dyskinesia, jne) unettomuus (selegiliini), päänsärky

Entakaponi (Comtess®, Stalevo®) Katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) estäjä ei läpäise veri-aivo-estettä annostellaan aina yhdessä L-dopan kanssa estää periferiassa COMT:n katalysoimaa L-dopan hajoamista (ks. myös Dia n:o 93) Pidentää ja tehostaa L-dopan vaikutusta (”ON”-aika lisääntyy, ”OFF”-aika vähenee) L-dopan annostusta voidaan usein pienentää tehon silti parantuessa Stalevo® = L-dopa + karbidopa + entakaponi Haittoja sivuvaikutuksina voi esiintyä vatsavaivoja, ripulia, virtsan värjäytymistä (vaaraton) ja L-dopan vaikutuksen tehostumista (dyskinesia) yhteisvaikutus: kelatoi rautaa mahasuolikanavassa

Amantadiini Oletettavasti useita vaikutusmekanismeja NMDA-antagonisti, dopamiinin takaisinoton esto, antikolinergi Lievä teho Parkinson-oireisiinB sekä yksin käytettynä että L-dopan lisälääkkeenä Edut vähentää dyskinesioita halpa, melko hyvin siedetty Haitat teho heikohko, joskus ohimenevä sivuvaikutuksia: antikolinergisiä (ummetus, suun kuivuminen, virtsaamisvaikeudet, sekavuus, muistihäiriöt), lisäksi nilkkaturvotus, ihottuma (livedo reticularis) näistä johtuen ei suositeltava taudin varhaisvaiheen hoidossa

Antikolinergit Biperideeni (Ipsatol®, Akineton®) Heikohko tehoB Parkinson-oireista parhaiten vapinaan Käyttöä voi harkita, jos potilas on nuorempi oirekuva on vapinavoittoinen Käyttöä rajoittavat antikolinergiset haittavaikutukset periferiasta: näköhäiriöt, suun kuivuminen, ummetus, virtsaamisvaikeudet keskushermostosta: sekavuus, muistihäiriöt korostuvat varsinkin iäkkäämmillä potilailla. Heille antikolinergien käyttöä ei voi suositella

Parkinsonin taudin lääkehoito hoidon aloitus, jatkohoito ja komplikaatioiden hoito

Lääkehoidon aloitus (1) MAO-B estäjää voidaan käyttää heti hoidon alussa, kun oireet ovat lieviä Dopamiiniagonistit ovat ensisijaislääkkeitä nuoremmilla ja hyväkuntoisilla potilailla, koska niiden käyttö lykkää pitkäaikaiskomplikaatioiden ilmaantumista Levodopa on ensisijaislääke kun tarvitaan tehokasta oireiden lievitystä. Tällöinkin sen käyttöön tulisi, jos mahdollista, yhdistää dopamiiniagonisti Levodopa on ensisijaislääke iäkkäillä, monisairailla tai henkisen toimintakyvyn laskusta kärsivillä potilailla

Lääkehoidon aloitus (2) Dopamiiniagonisti, jos potilas on nuorempi (<75 v.) muutoin hyväkuntoinen kognitiivinen kapasiteetti on säilynyt ensisijaisesti ”non-ergot” -agonisti pramipeksoli, ropiniroli MAO-B -estäjä on vaihtoehto nuoremmilla (<70 v.), lieväoireisilla potilailla

Lääkehoidon aloitus (3) Levodopa, jos potilaalla on enemmän (>75 v.) ikää monia sairauksia henkisen toimintakyvyn heikentymää merkittäviä psyykkisiä oireita vaikea Parkinson-oireisto

Parkinson-lääkehoidon aloitus Käypä hoito, Duodecim 2010

Lääkehoidon jatko + ongelmat Etenevässä taudissa usein yhdistelmähoitoa, esim. L-dopa ± dopamiiniagonisti ± MAO-B estäjä L-dopa ± entakaponi Pidemmälle edenneessä yhä enemmän pelkkää L-dopaa Ongelmana vähitellen kehittyvät motoriset komplikaatiot L-dopa-annoksen vaikutusajan lyhentyminen (”wearing-off”) pakkoliikkeet l. dyskinesiat nopeat/satunnaiset tilanvaihtelut (”on-off” -ilmiö, jähmettymiset) Ongelmana ovat myös dementia ja hallusinaatiot tasapainovaikeudet ja ortostatismi (kaatumiset) univaikeudet rakon ja suolen toiminnan ongelmat dysartria, dysfagia

Motoristen komplik. hoito (1) L-dopa-annosvasteen hiipuminen (“wearing-off”) tiheämpi L-dopan annostelu (ad 1 tunnin välein) L-dopan depot-valmisteet lisätään entakaponiA (Stalevo®) lisätään dopamiiniagonistiA lisätään MAO-B estäjä: selegiliiniC tai rasagiliini Annosvasteen viivästyminen/puuttuminen (“delayed on”, “no on”) lääke-proteiini-interaktion välttäminen lääkkeidenotto- vs. ateriointiajankohdat ruokavalio

Motoristen komplik. hoito (2) “Peak-dose” dyskinesia L-dopa--annosten pienentäminen ± dopamiiniagonisti lisätään amantadiini Komplisoidun (“on-off”, “freezing”) tilanvaihtelun ja dyskinesian hoito on haastavaa, tällöin voidaan harkita* apomorfiini-hoitoa (subkutaani-injektiot/-infuusio) intraduodenaalista L-dopa-hoitoa (Duodopa®) neurokirurgista hoitoa (erit. subtalaaminen stimulaattori) *näiden hoitomuotojen harkinta/toteutus edellyttää pääsääntöisesti Yliopistosairaalatasoista ja perusteellista arviota

Ortostaattisen hypotonian hoito Vältettävä nopeita asennonmuutoksia pitkää makuullaoloa korkeita lämpötiloja suuria aterioita (erit. hiilihydraatit), alkoholia Huolehdittava riittävästä nesteen ja suolan saannista Kompressiosukat Vähennettävä (jos mahdollista...) verenpainelääkitystä Parkinson-lääkitystä (erit. selegiliini ja dopamiiniagonistit)

Ortostaattisen hypotonian lääkehoito Tieteellinen näyttö lääkehoidon tehosta on riittämätön Volyymin lisääjät ja vasokonstriktorit Fludrokortisoni (Florinef®) mineralokortikoidi: munuaistasolla Na-reabsorptio   verivolyymi  myös sentraalinen adrenerginen vaikutus annostelu: 0.1-0.4 mg/vrk Etilefriini (Effortil®) sympatomimeetti (- ja -agonisti) sydämen kontraktiliteetti , minuuttitilavuus (CO) , RR  annostelu: 5-10 mg x 3 Muita: desmopressiini, midodriini, indometasiini, johimbiini

Virtsaamisvaivojen hoito Urologinen arvio ± konsultaatio Irritatiiviset (pakko-)oireet antikolinergi esim. oksibutyniini 2,5 mg x 1 - 5 mg x 3. trisyklinen masennuslääke (imipramiini) desmopressiini Obstruktiiviset oireet toistokatetrointi (± antikolinergi)

Ummetuksen hoito Ruokavalio Riittävä nesteensaanti (> 1,5 l/vrk) ateriakoko , rasvan määrä , kuidut  (15 g/vrk) Riittävä nesteensaanti (> 1,5 l/vrk) Antikolinergisten lääkkeiden välttäminen Osmoottinen laksatiivi esim. laktuloosi 30 mg ml x 1-2 Tarvittaessa “tyhjennyslääke”, peräruiskeet

Erektiohäiriön hoito Urologinen arvio ± konsultaatio Pahentavat lääkkeet + tupakka pois Sildenafiili (Viagra®) 50(-100) mg ~85% hyötyy varo: koronaaritauti, nitraatit, matala RR Alprostadiili

Lämmönsäätelyhäiriöiden hoito Huono kylmänsieto riittävä vaatetus, tupakka pois Huono lämmönsieto riittävä nesteytys, vältettävä antikolinergejä Episodinen (“off” -vaiheen) hyperhidroosi dopaminerginen lääkitys (dopamiiniagonisti, L-dopa + COMT-estäjä) propranololi* *Tanner CM, et al. Neurology 1982;32:A162.

Suun/nielun ongelmien hoito Nielemisvaikeus l. Dysfagia hoito usein hankalaa Parkinson-lääkkeistä ei kiistatonta hyötyä nielemisterapia, ravinnon konsistenssi vaikeissa tapauksissa gastrostooma (PEG) Syljen valuminen l. sialorrhea antikolinergiset lääkeaineet botulinum-toksiini (sylkirauhasiin)

Parkinsonin taudin neurokirurginen hoito Indikaatiot vaikea motorinen tilanvaihtelu ja/tai dyskinesia vaikea Parkinson-vapina nämä eivät tavanomaisella lääkehoidolla kontrolloitavissa potilaalla oltava selkeä vaste L-dopalle

Parkinsonin taudin neurokirurginen hoito Suoritetaan stereotaktisesti (3D-paikannus) CT/MRI, stereotaktinen kehikko intraoperatiivinen elektrofysiologinen monitoroiniti Aivostimulaattori (”deep brain stimulation, DBS”) uni- tai bilateraalisti tilanvaihtelut/parkinsonismi: subtalaaminen tumake (STN) vapina: talamus (Vim-tumake) dystonia: pallidum (Gpi) Leesio (nykyisin harvoin) vain unilateraalisesti vapina: talamotomia tilanvaihtelut/parkinsonismi: pallidotomia

Parkinson- aivostimulaattori Subtalaamiseen tumakkeeseen (STN) asennettavan stimulaattorielektrodin asettaminen, anatominen kulku ja toimintaperiaate. a) Neurokirurgi asettaa elektrodin kohteeseen stereotaktisesti (l. kolmiulotteisessa tilassa luovien) käyttäen apunaan potilaan kuvantamistutkimuksia (pään TT/MRI) ja potilaan päähän kiinteästi ruuvattua stereotaktista kehikkoa. Kohteen 3D-koordinaatit (X,Y,Z) mitataan TT/MRI-kuvasta ja asetetaan sitten kehikkoon. Elektrodi työnnetään kallon sisään pienestä poranreiästä. Potilas on leikkauksen aikana hereillä, jotta kyetään seuraamaan kliinistä vastetta ja mahdollisia neurostimulaatiosivuvaikutuksia reaaliajassa. Leikkauksenaikainen elektrofysiologinen monitorointi auttaa kohteen paikantamisessa, sillä esim. STN-tumakkeella ja substantia nigralla on oma, varsin tyypillinen spontaanitoimintansa. Pysyvän elektrodijohdon kärjessä on neljä peräkkäistä, erillistä elektrodilevyä, joiden polariteettia muuttamalla voidaan stimulaattorivastetta myöhemmin säätää. Stimulaattoriparametrien säätömahdollisuus onkin yksi aivostimulaattorihoidon vahvuuksista. Stimulaattorielektrodien paikan ja polariteetin lisäksi säädettävinä parametreinä ovat jännite (V), stimulaatiopulssin leveys (s) ja taajuus (Hz). b) Parkinsonin taudissa STN-tumake on yliaktiivinen. Sen vievä glutamaattivälitteinen impulsointi (Gpi/SNr) johtaa talamuksen kautta aivokuorelle välittyvän palauteinformaation vaimentumiseen. Stimulaattori moduloi STN-tumakkeen toimintaa niin, että tumakkeesta poislähtevä eksitatoorinen impulsaatio vähenee.

Parkinson-aivostimulaattori B Stimulaattorielektrodi fiksoidaan kallonluuhun porareiän kohdalla ja pulssigeneraattoriin yhdistävä johto asetetaan kulkemaan subkutiksessa pään, kaulan ja rintakehän alueella. Itse pulssigeneraattori asetetaan subkutaanirasvaan muokattuun taskuun. Stimulaattoriparametrien säätö tapahtuu magneettisesti ja non-invasiivisesti. Suomessa on kaupallisessa käytössä Medtronicin toimittama stimulaattori sekä säätölaitteet potilaalle (A) ja lääkärille (B).

Parkinsonin taudin hoito tulevaisuudessa (1) Oireenmukainen hoito tulee edelleen olemaan keskeisessä asemassa Neuroprotektio: hoito, joka hidastaa/pysäyttää tautiprosessin tai jopa estää sen syntyminen solu- ja eläinmalleissa todistettu usealla molekyylillä Parkinson-potilailla kiistaton näyttö puuttuu useita lääkeryhmiä tutkittavana, mm. monoamiini-oksidaasin (MAO) estäjät (selegiliini, rasagiliini) solun energiaaineenvaihduntaan vaikuttavat eli bioenergeettiset molekyylit (esim. ubikinoni) ohjelmoitua solukuolemaa estävät eli anti-apoptoottiset lääkkeet anti-inflammatoriset lääkkeet proteiiniaggregaation estäjät

Parkinsonin taudin hoito tulevaisuudessa (2) Neurorestoraatio: hoito, jolla pyritään palauttamaan tyvitumakkeiden toiminnallista organisaatiota lisäämällä jo menetettyjen neuronien ja niiden välisten yhteyksien määrää tutkittavina kirurgiset, farmakologiset ja geeniterapeuttiset hoitomuodot solutransplantaatiot esim. sikiön mesenkefaalisten aivosolujen siirto striatumiin kasvutekijäinfuusiot esim. intraventrikulaarisesti/-putaminaalisesti infusoitu GDNF toistaiseksi näistä ei merkittävää kliininen hyötyä, osassa merkittäviä sivuvaikutuksia

LEVOTTOMAT JALAT Restless Legs Syndrome (RLS)

Levottomat jalat - yleistä Yleisin neurologinen unihäiriö Ilmenee sekä tunto- että liikehäiriönä Tyypillistä on jaloissa (yksinomaan levossa) esiintyvä epämiellyttävä tuntemus  pakonomainen tarve liikuttaa jalkoja, usein noustava kävelemään Pahimmillaan iltaisin ja öisin

Levottomat jalat - yleistä Krooninen, pikku hiljaa etenevä aluksi ajoittainen pahenee ikääntyessä yöllinen vaikeutuu alkaa aikaisemmin päiväsaikaan voi levitä yläraajoihin Voi aiheuttaa vaikeankin unihäiriön nukahtamisvaikeus, yöllinen heräily Huonontaa elämänlaatua

Historiaa Kuvattu jo 1672 (Thomas Willis) Karl-Axel Ekbom (1945) ensimmäinen potilassarja; “Restless legs” Yhteys raudanpuutostilaan (1953) Yhteys periodisiin raajaliikkeisiin (70-luku) Dopaminerginen lääkitys (80-luku) Diagnostiset kriteerit (1995, 2003)

Oireet Ensisijaisesti tuntohäiriö, joka voi olla hyvin monimuotoinen, epämääräinen, vaikeasti kuvattava Yleisimmin molempien säärien alueella yht’aikaa, mutta myös toispuoleisesti tai puolta vaihtaen Oirekuvauksia ”kutinaa, jota ei voi raapia, jalkojen ytelöittäminen, mojotus, kihelmöivät jalat, epämiellyttävä tunne jaloissa, hermostuneet jalat, jalkojen potkituttaminen, kuumetus, kylmän tunne, muurahaisten kävely, särky pohkeissa, jalkojen velttous, rauhattomat jalat, kaaputus, särky, pistely, puutumisen tunne, vaikea istua kauan paikallaan, unettomuus, väsymys”

Oireet: REST* tutkimus Oirekyselylomake Avoterveydenhuollon potilaita 5 länsimaata 23 052 täytti 2223:lla (~10%) viikottaisia oireita 551:llä ainakin 2 oirejaksoa viikossa elämänlaatu  (“RLS sufferers”) *RLS epidemiology, symptoms, and treatment. Hening, et al. Sleep Med 2004;5:237-246

Oireet (REST) 551 RLS-potilaan joukossa Ongelmallisimmiksi koettiin: 88%:lla ainakin 1 uneen liittyvä oire (nukahtamisvaikeus, heräily) Lähes kaikilla (97%) oli ainakin 1 sensorinen oire Ongelmallisimmiksi koettiin:

RLS - oireista haittaan Epämiellyttävät tuntemukset Unihäiriö nukahtamisvaikeus yönaikainen heräily lyhentynyt uniaika Pakonomainen liikkumisen tarve, levottomuus Päiväaikainen väsymys, uneliaisuus, alentunut keskittymiskyky Huonontunut työ- ja toimintakyky Masennus, ahdistus, sosiaalinen rajoittuneisuus

Elämän laatu SF-36 kysely* 85 hoitamatonta potilasta fyysinen suoriutuminen heikentynyt, enemmän kipuja useilla alueilla huonompi koettu elämänlaatu kuin verenpaine-, rintakipu-, diabetes- tai artroosipotilailla *36-Item Short Form Health Survey. Abetz et al. 2004

Esiintyvyydestä Varsin yleinen, alidiagnosoitu Vallitsevuus kasvaa iän myötä ~5-10%:lla aikuisiässä (länsimaat) ~3%:lla kliinisesti merkittävä, hoitoa vaativa Suomessa >50 000 vaikeista oireista kärsivää Keskimääräinen alkamisikä on 27 v. monesti oireet alkavat jo lapsuudessa Tavallisempi naisilla (2x) Vahva periytyvyys >50%:lla potilaista on oireileva sukulainen

Esiintyvyystutkimuksia Zucconi M, Ferini-Strambi L. Epidemiology and clinical findings of restless legs syndrome. Sleep Med 2004;5:293-9

Riski- ja pahentavat tekijät Ikä Sukupuoli Suku/Periytyvyys >50%:lla positiivinen sukuhistoria alkaa varhemmin, etenee hitaammin vallitseva periytymismalli Lääkkeet masennuslääkkeet (serotoniinin takaisinoton estäjät, trisykliset) dopamiiniantagonistit (neuroleptit, metoklopramidi) vanhemmat antihistamiinit Muut sairaudet reumataudit neuropatia diabetes munuaistaudit Parkinsonin tauti selkäytimen sairaudet (MS) muut unihäiriöt psykiatriset sairaudet (-hoidot?) Raudanpuutostila Raskaus Alkoholi, tupakka Kofeiini

Syistä Primaari eli idiopaattinen Sekundaarinen syyt tuntemattomia suurin osa tapauksista näistä valtaosa periytynee autos. vallitsevasti genetiikka on heterogeeninen 7 alttiuteen liittyvää geenialuetta (RLS 1-7) on löydetty: 2q, 4q, 9p, 12q, 14q, 17p, 20p Sekundaarinen tunnetun sairauden tai tekijän aiheuttama

Primaari vai sekundaari? Primaari l. idiopaattinen yleensä suvuttainen, osa ilmenee yksittäistapauksina Sekundaari l. symptomaattinen uremia (~30%:lla dialyysipotilaista) kudosraudan puute loppuraskaus (~20 %:lla, 3. trimesteri) polyneuropatia? (5%:lla RLS-oireita), radikulopatia maksa- ja sydänsairaudet reumasairaudet, amyloidoosi, fibromyalgia selkäytimen sairaus (MS-tauti, syringomyelia) tai vamma Parkinsonin tauti (~20%:lla), ALS tietyt lääkkeet

Oireita pahentavat aineet Lääkeaineet dopamiiniantagonistit vanhemmat neuroleptit (haloperidoli) atyyppiset neuroleptit (ketiapiini, risperidoni) antiemeetit (metoklopramidi, proklooriperatsiini) masennuslääkkeet trisykliset depressiolääkkeet (amitriptyliini) selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (fluoksetiini) mianseriini, mirtatsapiini väsyttävät antihistamiinit (hydroksitsiini) kalsiumsalpaajat (diltiatseemi, nifedipiini) fenytoiini litium Muut aineet kofeiini, nikotiini, alkoholi

Patofysiologiaa Mekanismi tuntematon, merkitystä lienee aivojen dopamiinijärjestelmällä, rautametabolialla ja endogeenisella opioidijärjestelmällä Häiriön paikka? keskushermosto aivokuoren sisäinen inhibitio  subkortikaalinen: dienkefalospinaalinen (dopaminerginen) rata pikkuaivot: aktivoituminen tunto-oireiden aikana ääreishermosto (polyneuropatia)

Dopamiini ja levottomat jalat Aivojen dopamiinijärjestelmä lienee keskeisessä asemassa RLS-oireiden sirkadiaaninen rytmi  aivojen dopaminerginen aktiviteetti dopamiiniantagonistit pahentavat oireita dopaminergiset lääkkeet auttavat oireisiin RLS-potilailla on todettu tyvitumakkeiden dopamiini(D2)reseptoreiden sitomiskyvyn heikentymistä (PET/SPECT)

Levottomat jalat -rautahomeostaasin häiriö? Oireita enemmän potilailla, joilla matala Hb (Ekbom, 1945) Rautakorvaus lopetti oireet lähes kaikilla (21/22) (Nordlander, 1953,1957) Matala S-ferrit korreloi käänteisesti RLS-oireisiin (O’Keeffe ym. 1994) RLS-potilailla likvorin ferritiini , transferriini  (Earley ym. 1999) MRI: substantia nigran rautapitoisuus  (Allen ym. 2001) Neuropatologia (substantia nigra) Fe , ferritiini , transferriini , mutta transferriinireseptorit  (Connor ym. 2004): häiriö raudan soluunotossa?

Aivojen rautavarannot  dopamiinijärjestelmä Rauta on tyrosiinihydroksylaasin (TH) kofaktori TH on dopamiini-synteesin avainentsyymi Rautaa on D2-reseptorin komponentti Rauta säätelee dopamiinin vapautumista Thy1-proteiinin säätelijä Thy1  raudanpuutteesta kärsivillä hiirillä (Ye ym. 2000) ja RLS-potilailla

Dopaminerginen synapsi Dopamiini-neuroni Tukisolu (glia) L-tyrosiini D2-reseptori Fe L-dopa dopamiini (DA) COMT Fe DA COMT MAO-B DA Fe DA DAT Fe D1-reseptori D2-reseptori _ + Kohdeneuroni

RLS ja nosiseptio RLS-potilailla on todettu alentunut kiputunnon herkistyminen (hyperalgesia) mekaaniselle ärsykkeelle1 lievittyy dopaminergisellä hoidolla taustalla? laskevan (estävän) järjestelmän vajaatoiminta? selkäytimen neuronien herkistyminen? 1Stiasny-Kolster ym. Brain 2004;127:773-782

RLS ja opioidijärjestelmä Opioidit (esim. kodeiini) auttavat oireisiin1 Opiaatti-antagonisti (esim. naloksoni) pahentaa oireita opioidi-hoitoa saaneilla2 Endogeenisen opioidijärjestelmän vajaatoiminta? 1Walters ym. Mov Dis 2001;16:1105-9 ja Sleep 1993;16:327-32 2Hening ym. Neurology 1986:36;1363-6

Diagnoosi Kliininen anamneesi (diagnostiset kriteerit) unettomuus on yleisin hoitoon hakeutumisen syy REST-tutkimus (551 RLS-potilasta) 357 (65% ) oli puhunut oireista lääkärille näistä RLS-diagnoosi vain 46:lla (13%) neurologinen status normaali primaarissa RLS-oireyhtymässä viitteitä muusta etiologiasta (symptomaattinen)?

Diagnostiset lisätutkimukset Tarve on vähäinen kliinisesti ”tyypillisessä” tapauksessa diagnostiset kriteerit + suku + varhaisella iällä alkanut oireisto neurologinen status Ø Pvk, ferritiini (kudosraudan puute?) Harkittavia: krea, folaatti, B12, gluk

S-ferrit määritys: indikaatiot Veren menetys, Raudanpuutokselle altistavat tilat gastrointestinaalinen vuoto runsaat kuukautisvuodot toistuvat verenluovutukset Oireiden nopea paheneminen Huono vaste dopaminergiselle lääkitykselle HUOM! raudanpuutostila voi esiintyä myös ilman anemiaa

Diagnostiset lisätutkimukset Unipolygrafia epäily muusta unihäiriöstä (uniapnea, PLMS) unihäiriö jatkuu hoidosta huolimatta Elektroneuro-/myografia (ENMG) pintakipu, polyneuropatiaan sopivaa polyneuropatialle altistava sairaus (diabetes) L-dopa-testi (100mg) Paikallaanpysymistesti, SIT (Suggested Immobilization Test) 60 min rekisteröinti puoli-istuvassa asennossa (klo 20-22) säärilihasten toiminta,raajaliikkeet, sub. tuntemukset

Levottomat jalat - diagnostiset kriteerit* A. Jalkojen pakonomainen liikuttamisen tarve, johon liittyy tavallisesti jalkojen epämiellyttäviä tai kiusallisia tuntemuksia B. Oireet esiintyvät tai pahenevat levossa ja paikallaan oltaessa C. Oireet helpottuvat osittain/kokonaan jalkoja liikuteltaessa (kävellessä, venytellessä) D. Oireet ovat pahimmillaan, tai niitä esiintyy ainoastaan iltaisin/öisin E. Oireisto ei selity paremmin muulla unihäiriöllä, sairaudella tai lääkkeellä *International RestlessLegs Syndrome Study Group. Allen ym. 2003; American Academy of Sleep Medicine, 2005

Diagnostiset kriteerit täyttyvät ei viitettä muusta etiologiasta Diagnoosi Kliininen tutkimus Primaari RLS: status normaali Symptomaattinen RLS tai muu etiologia: esim. viitteitä polyneuropatiasta, systeemisairaudesta, verisuoni- tai nivel- sairaudesta? Anamneesi diagnostiset kriteerit (5) välttämättömiä oire- ja sukuanamneesi, muut oireet, sairaudet ja lääkitys (muu etiologia, primaari vs. symptomaattinen?) Diagnostiset kriteerit täyttyvät + ei viitettä muusta etiologiasta Dg (R25.8)

Diagnoosia tukevat Suvussa samanlaisia oireita esiintyvyys 3-5x 1. asteen sukulaisilla Hyvä vaste dopaminergiselle lääkitykselle >90%:lle potilaista apua Oireiden hidas progressio vaikeusaste, tiheys

Diagnoosia tukevat Jaksottaiset raajojen liikkeet unen aikana (PLMS) näitä esiintyy 80-90%:lla RLS-potilaista rytminen isovarpaan ekstensio, nilkan dorsifleksio 20-40 s välein, johtavat usein havahtumiseen tai heräämiseen  unen fragmentoituminen toteaminen vaatii unipolygrafia-tutkimuksen

Erotusdiagnoosi (1) Akatisia (kävelypakko, kyvyttömyys istua paikoillaan) neuroleptien käyttö viikkojen sisällä lääkkeen aloituksesta ei pahene illalla/yöllä, ei pelkästään jaloissa Myelopatia spinaalistenoosi MS-tauti AV-malformaatio

Erotusdiagnoosi (2) Hermojuurivaurio Hermopinne iskias Hermopinne meralgia parest., karpaalitunnelisyndr. Polyneuropatia (erityisesti ohutsäie-) akuutimpi, nopeampi progressio korostunut kipu (pintakipu, polte) liikkuminen ei yleensä tuo helpotusta iäkkäämmillä (>50 v.)

Erotusdiagnoosi (3) Lihaskrampit (”suonenveto”) intensiivinen, paikallinen kipu, lihassupistus Vaskulaariset syyt (suonikohjut, iskemia) Nivelperäiset syyt (artroosi, artriitti) Laaja-alainen kiputila, fibromyalgia Neurodermatiitti, jalkojen kutina ADHD-oireyhtymä, kasvukivut Depressio, ahdistus ja muut psyykkiset syyt Muusta syystä johtuva unettomuus

Levottomien jalkojen hoito Lääkkeetön hoito elintavat, unihygienia, jne altistavien tekijöiden vähentäminen Perussairauksien hoito sekundaarinen RLS-oireyhtymä Rautasubstituutio osoitettu raudanpuutostila (S-ferrit) Magnesium? Lääkehoito

Lääkkeetön hoito Elämäntavat Altistavien tekijöiden välttäminen ruokavalio (raskaat ateriat ja hiilihydraatit ) säännöllinen, kohtuullinen liikunta säännöllinen uni-valverytmi vireystilaa nostavat toimenpiteet fysikaaliset keinot (hieronta, venyttely, kylpy) Altistavien tekijöiden välttäminen oireita pahentavat lääkeaineet voiko vaihtaa tai lopettaa? kofeiinin (kahvi, kolajuomat), alkoholin ja tupakan välttäminen

Rautasubstituutio Raudanpuutteesta kärsivän oireet voivat lievittyä pelkällä rautahoidolla Aloita Fe2+-substituutio, jos S-ferrit. on <17 ug/l Harkitse Fe2+-substituutiota, S-ferrit. on <45 ug/l Toteutus esim. ferrosulfaatti (Duroferon®, Retafer ®) 325 mg x 3 p.o. aterioiden välillä samaan aikaan otettu C-vitamiini (100 mg) tehostaa imeytymistä sivuvaikutuksia (ummetus, vatsakipu)  vähennä annostiheyttä tai annostele ruoan kanssa kontrolloi S-ferrit 3-6 kk kuluttua, tarvittaessa toistetusti tavoite: S-ferrit >50 μg/l

Lääkehoito Dopaminergiset lääkkeet dopamiiniagonistit (non-ergot johdokset) ensisijaislääkkeitä pramipeksoli, ropiniroli L-dopa (esim. Madopar®, Sinemet®) Miedot opioidit (tramadoli, kodeiini) Antikonvulsantit gabapentinoidit, karbamatsepiini Bentsodiatsepiinit (klonatsepaami)

Dopamiiniagonistit Parhaiten tutkittuja Tehokkaimpia Vaikutus alkaa 90-120 minuutissa Tarvittaessa annostelu kahteen jaettuna Sivuoireita pahoinvointi, huimaus, jalkojen turvotus pelihimo (Neurology 2007;68:301)

Dopamiiniagonistit Ropiniroli Pramipeksoli Ergot vahvuudet: 0,25 / 0,5 / 2 mg aloitus: 0,25 mg iltaisin nosto: ad 2(-4) mg Pramipeksoli vahvuudet: 0,088 / 0,18 / 0,36 / 0,54 mg (emäs) aloitus: 0,088-0,18 mg iltaisin nosto: 2-3 päivän välein ad 0,54 mg Ergot kabergoliini

L-dopa Aloitus: 50 mg iltaisin (+50 mg yöllä) Nosto: ad 200 mg Auttaa nopeasti (tunnissa) Vähemmän tehokas kuin agonistit? L-dopa < pergolidi (Staedt, et al. 1997) Lyhyt eliminaation puoliaika Augmentaatio, Rebound

Augmentaatio ja ”Rebound” Erityisesti L-dopa-hoidon ongelmia Augmentaatio (50%, ad 80%) oireiden aikaistuminen, voimistuminen, laajeneminen lääkkeen teho/vaikutusaika myös agonisteilla (~20-30%) riskitekijät: suku+, ei neuropatiaa Rebound (20-35%:lla) oireiden voimistuminen lääkevaikutuksen loppuessa kesto ad 4-7 vrk mitä pidempi/suurempi L-dopa-hoito/annos, sen pahempi rebound

Augmentaation hoito Vaihto L-dopasta dopamiiniagonistiin Agonistin vaihto toiseen Lääkeannoksen jakaminen 2-3 osaa, ensimmäinen annos iltapäivällä Lääkitystauko älä lopeta äkillisesti (”Rebound”) Vaihto gabapentiiniin tai opioidiin

Muut lääkkeet Miedot opioidit Antikonvulsantit eivät ensisijaislääkkeitä toleranssi/riippuvuus/väärinkäyttö? tramadoli 50-100 mg kodeiini 30-60 mg Antikonvulsantit eniten näyttöä gabapentiinistä jos kipu dominoi oirekuvaa ja/tai polyneuropatia aloitus 300 mg (x 1-2), ad 1800 mg/vrk karbamatsepiini, okskarbatsepiini, valproaatti, lamotrigiini, topiramaatti

Muut lääkkeet Sedatiivit RLS + muu unihäiriö, erityisesti periodittainen raajaliikehäiriö (PLMS) yksin tai lisälääkkeenä Bentsodiatsepiinit klonatsepaami 0,25 mg (ad 2mg) illalla ongelmina mahdollinen toleranssi, riippuvuus saattavat pahentaa päiväaikaisia RLS-oireita Muut tsolpideemi 5-10 mg tsopikloni 3,75-7,5 mg tsaleploni 5-10 mg

Ajoittainen RLS Lääkkeetön hoito vireystilaa nostavat toimenpiteet nautintoaineiden vähentäminen tai lopettaminen pahentavien lääkeaineiden vaihto/lopetus rautasubstituutio tarvittaessa matala S-ferrit

Ajoittainen RLS Lääkehoito tarvittaessa 1-2 t ennen oireiden ennakoitua alkamisajankohtaa L-dopa 50-100 mg non-ergot agonisti (aluksi pienin annosvahvuus) pramipeksoli 0,088 mg tai ropiniroli 0,25 mg miedot opioidit kodeiini 30-60 mg, tramadoli 50-100 mg bentsodiatsepiinit nukahtamisvaiheen ja/tai yöllä herättävät oireet klonatsepaami 0,5-2 mg, tematsepaami 15-30mg

Päivittäinen RLS Lääkkeetön hoito kuten edellä Jatkuva lääkitys dopamiiniagonisti pramipeksoli ad 0,54(-0,7) mg ropiniroli ad 2-4 mg gabapentiini, erityisesti jos kipu/särky osana oirekuvaa RLS + kivulias neuropatia aluksi100-300 mg/vrk  ad 1300-1800 mg/vrk joskus, erityistapauksissa miedot opioidit

Pikkuaivot: toiminnalliset alueet

Aikuisiän ataksian etiologia Akuutti tai toistuva ataksia toksinen (etanoli, lääkeaineet) aivoverenkiertohäiriö basilaarimigreeni hyvänlaatuinen asentohuimaus konversiohäiriö aivovamma (kommootio, vuoto) MS-tauti kerebelliitti (infektiöösi,postinfekt.) aivorunkoenkefaliitti polyradikuliitti (Miller-Fischer variantti) Wernicken enkefalopatia toksoplasmoosi, aivoabskessi aivokasvain periytyvä episodinen ataksia monet aineenvaihduntasairaudet paraneoplastinen (rinta- ja munasarjasyöpä) Krooninen tai etenevä ataksia metastasoinut syöpä (keuhko- ja rintasyöpä, melanooma) paraneoplastinen (rinta-, munasarja- ja neuroendokriiniset syövät) MS-tauti krooninen toksiinialtistus (etanoli, elohopea, tallium, tolueeni, fenytoiini) degeneratiiviset aivosairaudet (monisysteemiatrofia, spinokerebellaariataksiat, jne) progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) toksoplasmoosi Creuzfeldt-Jacobin tauti (CJD) arteriovenöösi malformaatio (AVM) Wilsonin tauti Vitamiini-E:n puutostila

DYSTONIA

Dystonia Tahdosta riippumaton jatkuva tai ajoittainen lihasten supistus, joka aiheuttaa vääntäviä liikkeitä ja epänormaaleja kehon asentoja Diagnosoidaan usein väärin, esim. spastisuus rigiditeetti lihaskramppi jännitysniska psykogeeninen

Dystonian kliinisiä piirteitä Agonisti- ja antagonistilihakset supistuvat eroaa koreasta, jossa lihastonus on alentunut supistamiseen ei ole ”tarvetta”, joka helpottuisi kuten tic-ilmiössä Supistukset leviävät viereisiin lihaksiin esim. servikaalisessa dystoniassa liikkeitä myös käteen peili-ilmiö – tahdonalaisessa liikkeessä vastapuolen raaja liikkuu Albanese. J Neurol 2003; 250 : 1145–1151

Dystonian kliinisiä piirteitä Liike suuntautuu tiettyyn suuntaan Liikkeen nopeus ja voimakkuus vaihtelevat atetoottisia (hitaita) liikkeitä myoklonisia (nopeita) liikkeitä vapinaa – sekoitetaan essentielliin vapinaan Albanese. J Neurol 2003; 250 : 1145–1151

Dystonia-oireet Pahenevat Helpottuvat tietyissä tehtävissä lievä dystonia liikkeen aikana keskivaikea dystonia liikkeestä riippumatta vaikea dystonia Helpottuvat levossa unessa ”tempuilla” (gestes antagonistes) Albanese. J Neurol 2003; 250 : 1145–1151

Dystonian erityispiirteitä Westphal-ilmiö passiivisesti lyhennettävät lihakset supistuvat esiintyy myös parkinsonismissa ja spastisiteetissa Vartalon virheasennot camptocormia eteenpäin kääntynyt vartalo Pisa-syndrooma sivulle kääntynyt vartalo Kervikaalisen dystonian muodot torticollis pään kierto oikealle tai vasemmalle antecollis pään kallistuminen eteen retrocollis pään kallistuminen taakse laterocollis pään kallistuminen sivulle antepulsio pään siirtyminen eteen retropulsio pään siirtyminen taakse lateropulsio pään siirtyminen sivulle Albanese. J Neurol 2003; 250 : 1145–1151

Dystonian luokittelua - alkamisikä, etiologia Alkamisiän mukaan varhain alkava myöhään (>25 v) alkava (89 % kaikista primääreistä) Etiologian mukaan primaari l. idiopaattinen dystonia primary torsion dystonia, PTD (DYT1,2,4,6,7&13) dystonia plus syndroomat dopaherkkä dystonia (DYT5) nopea-alkuinen dystonia-parkinsonismi (DYT12) myoklonus-dystonia (DYT11) perinnöllisdegeneratiiviset (mm. DYT3) sekundaariset (paikallinen aivovaurio) Parkinsonin tauti, Parkinson plus, Huntington monet neurometaboliset sairaudet (esim. Wilson) lääkkeet (neuroleptit, Parkinson-lääkkeet, fluoksetiini, huumeet) psykogeeninen PM de Carvalho Aguiar, LJ Ozelius: Lancet Neurology 2002; 1: 316–25

Dystonian luokittelua - lokalisaatio Paikallinen l.fokaali dystonia (aikuisiällä yleisin muoto) Kervikaalinen dystonia blefarospasmi raajan dystonia, esim. kirjoittajan kramppi oromandibulaarinen dystonia laryngeaalinen dystonia eli spasmodinendysfonia Segmentaali dystonia pää-kaula dystonia crural dystonia (alaraaja(t) + vartalo / molemmat alaraajat) brachial dystonia (yläraaja(t) + vartalo) Multifokaali dystonia Hemidystonia Yleistynyt dystonia = crural dystonia + yksi muu alue perinnöllinen, dopaherkkä Suomessa harvinaisia PM de Carvalho Aguiar, LJ Ozelius: Lancet Neurology 2002; 1: 316–25

Primaari dystonia - epidemiologiaa Prevalenssi 10-40/100 000 kervikaalinen dystonia tavallisin Varsinais-Suomi: 20.7 / 100 000 (Erjanti et al. 1996) naisilla enemmän Suomessa 1000–2000 potilasta?

Primaari dystonia - epidemiologiaa (Asgeirsson et al 2006, Islanti, N=107) Tyyppi Prevalenssi (/105) Mies : Nainen Fokaali 31.2 1 : 1.8 Kervikaalinen 11.5 1 : 2.3 Raaja 8.0 1 : 1.9 Laryngeaalinen 5.9 1 : 2.4 Blefarospasmi 3.1 1 : 2.0 Oromandibulaari 2.8 1 : 0.3 Segmentaali Multifokaali 2.4 1 : 2.5 Yleistynyt 0.3 - Yhteensä 37.1

Fokaali vs. yleistynyt dystonia: ikäjakauma PM de Carvalho Aguiar, LJ Ozelius: Lancet Neurology 2002; 1: 316–25

Kervikaalinen dystonia torticollis spasmodica Alkaa aikuisiällä (yleensä 30–50 vuotiaana) Naisilla 2 x yleisempi Aluksi pää pyrkii kääntymään, kallistumaan tai nykimään toiseen suuntaan tooninen tai klooninen liike Kliinisesti etenee muutaman vuoden ajan Vähitellen kehittyy jatkuva virheasento Oireeseen voi liittyä myös niskakipua

Raajan dystonia Yleisin on kirjoittajan kramppi l. mogigrafia kirjoituskädessä ilmenevä lihaskouristus estää kynällä kirjoittamisen, joskus myös näppäimistön käytön opettelu kirjoittamaan toisella kädellä  1/3:lla toistuu tässä kädessä Muita yläraajan tehtäväspesifejä dystonioita ”muusikon kramppi”, suutarit, ompelijat jne. oire pakottaa usein luopumaan työstä, joka provosoi kramppia Alaraajan dystoniat yleensä jalkaterän vääntyminen inversioon

Spasmodinen dysfonia Dystonia kurkunpään lihaksissa Adduktorinen tyyppi ääni katkeilee ja muuttuu ”puristeiseksi” puhuminen saattaa käydä mahdottomaksi Abduktorinen tyyppi puhe kuiskaava ja voimaton Samanaikaista äänen vapinaa

Blefarospasmi ja oromandibulaarinen dystonia lyhyt tai pitkäkestoinen silmäluomien pakonomainen sulkeutuminen voimakas klooninen räpyttely alkaa keski-iässä tai sen jälkeen Oromandibulaarinen dystonia usein potilaalla myös blefarospasmi tahaton suun avautuminen tai sulkeutuminen

Lapsuusiän primaari dystonia DYT1 geenivirhe Esiintyy erityisesti Askenazi-juutalaisilla Suomessa erittäin harvinainen Alkaa yleensä 7-12 vuotiaana Oireet alkavat alaraajoista leviävät myöhemmin vartalolle ja yläraajoihin

Sekundaariset dystoniat CP-vamma Kernikterus Aivoverenkiertohäiriö (infarkti, vuoto) Lääkkeiden aiheuttamat Keskushermostokasvaimet Aivovammat Infektiot Toksiinit Metaboliset Paraneoplastiset syndroomat Ponsin myelinolyysi PM de Carvalho Aguiar, LJ Ozelius: Lancet Neurology 2002; 1: 316–25

Perinnöllisdegeneratiiviset sairaudet, joissa dystoniaa Autosomissa vallitsevasti periytyvät Huntingtonin tauti Parkinsonin tauti Dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA) Spinoserebellaariset ataksia-syndroomat Familiaaliset frontotemporaaliset dementiat Familiaalinen basaalitumakekalsifikaatio Autosomissa peittyvästi periytyvät Wilsonin tauti Juveniili parkinsonismi (Parkiini-mutaatiot) Neurodegeneration with brain iron accumulation type I Ataksia-telangiektasia Vitamiini E:n puutostila Sfingolipidoosit Niemann-Pickin tauti, tyypit C ja D Seroidi lipofuskinoosi Homokystinuria Hartnupin tauti Methylmalonaatti asiduria Tyrosinemia X-kromosomissa periytyvät X-linked dystonia-parkinsonism (Lubag, DYT3) Lesch-Nyhanin syndrooma Rettin syndrooma Pelizaeus-Merzbacherin tauti Dystonia–deafness syndrome Mitokondriotaudit MERRF MELAS Leberin tauti Vaihteleva periytymismalli Leighin tauti Neuroakantosytoosi Neuronal intranuclear inclusion disease Hemokromatoosi Sairaudet, joissa periytyminen epäselvä/sporadinen Parkinsonin tauti Progressiivinen supranukleaarinen halvaus Monisysteemiatrofia Kortikobasaalinen degeneraatio MS-tauti PM de Carvalho Aguiar, LJ Ozelius: Lancet Neurology 2002; 1: 316–25

Dystonian genetiikkaa DYT Geenilokus Per. Alkamisikä, Piirteet DYT1 9q34 (TorsinA) AD Lapsena, 30% penetranssi, Ashkenazi DYT2 tuntematon AR Lapsena, Espanjan romaanisuku DYT3 Xq13.1 XR ~35v., Lubag, filippiiniläiset, dystonia-parkinson DYT4 ~20v., Australialainen suku, kuiskaava puhe DYT5 14q22.1 (GTP Cyclohydrolase-1) Lapsena, dopaherkkä dystonia DYT6 8p21-q22 ~19v., Mennoniitti-sukuja, kasvot, kervikaalinen DYT7 18p 28-70v., kervikaalinen dystonia, Saksa DYT8 2q Lapsena, paroksysmaalinen nonkinesigeeninen dyskinesia (PNKD) DYT9 1p Lapsena, paroksysmaalinen koreoatetoosi, ataksia, dystonia, spastisuus DYT10 16q11.2-q12.1 Lapsena, paroksysmaalinen kinesigeeninen dyskinesia (PKD) DYT11 7q21 (ε-sarcoglycan) Lapsena, myoklonus-dystonia DYT12 19q13 14-45v., nopea-alkuinen dystonia-parkinson DYT13 1p36.32-p36.13 ~ 15v., kasvot, kervikaalinen, yläraajat DYT14 14q13 DYT15 18p11

Muut dystoniat Dystonia dyskineettisen häiriön osana Tic-häiriöt, joissa dystonisia Tic-ilmiöitä kohtauksittaiset häiriöt paroksysmaalinen kinesigeeninen dyskinesia (DYT10) paroksysmaalinen non-kinesigeeninen dyskinesia (DYT8) paroksysmaalinen koreoatetoosi + episodinen ataksia ja spastisiteetti (DYT9) paroksysmaalinen rasituksen indusoima dyskinesia paroksysmaalinen hypnogeeninen dyskinesia hyvänlaatuinen varhaislapsuuden paroksysmaalinen tortikollis PM de Carvalho Aguiar, LJ Ozelius: Lancet Neurology 2002; 1: 316–25

Dystoniaa muistuttavat tilat Psykogeeninen dystonia Pseudodystoniat Sandifferin syndrooma kongenitaalinen posturaalinen tortikollis takakuopan tuumorit Arnold-Chiari malformaatio syringomyelia ”Stiff-man” syndrooma Isaacin syndroama Satoyoshin syndrooma kongenitaalinen Klippel-Feil syndrooma vestibulaarinen tortikollis telahermon (nervus trochlearis, CN IV) halvaus selkäydintyrä/liekaantuminen atlantoaksiaalinen subluksaatio PM de Carvalho Aguiar, LJ Ozelius: Lancet Neurology 2002; 1: 316–25

Lääkkeiden aiheuttamat dystoniat Äkillisen dystonian aiheuttajana neuroleptit (m.l. pahoinvointilääkkeet) L-dopa äkillinen baklofeenin lopettaminen harvinaisemmat dopamiiniagonistit fenytoiini karbamatsepiini SSRI ja trisykliset masennuslääkkeet kokaiini Hoitona antikolinergi, esim. Akineton® 2,5 mg iv hitaasti jatkoon antikolinergi p.o. 5 vrk:n ajan Kipps et al.:Mov Disord 2005; 20, 322–334.

Dystonian diagnostiikka Paikallinen l. fokaali dystonia diagnoosi on kliininen Yleistynyt dystonia pään MRI verikokeita mm. Pvk, CRP, La, Na, K, Ca-ion, Cu, Fe, TSH, B12 DYT1-geenitesti valikoidusti EMG voi löytyä subkliinisiä poikkeavuuksia fokaali: lepo-EMG on normaali yleistynyt: tahdosta riippumatonta aktiviteettia myös levossa

Dystonian hoito Oraaliset lääkkeet antikolinergit (biperideeni, Ipsatol, Akineton®) baklofeeni (Baklofen®, Lioresal®) bentsodiatsepiinit (klonatsepaami, diatsepaami) tetrabenatsiini (Xenazine®), erityislupavalmiste L-dopa (esim. Madopar®, Sinemet®) Botuliini (Botox®, Xeomin®, Dysport®, Neurobloc®) paikallinen ruiskutus lihaksiin (+/- EMG) Aivojen sähköstimulaatio (DBS) yleistynyt (esim. DYT1) tai muu lääkeresistentti dystonia; kohde: globus pallidus (GPi) Fysioterapia; motoriset treenaukset; biofeedback; peiliterapia; ergonomia; ortoosit

Botuliini dystoniassa Hyvä teho (>90%:lle) blefarospasmissa (ja hemifasiaalispasmissa*) spasmodisessa dysfoniassa Kohtuullisen hyvä teho (70-80%:lle) kervikaalisessa (joskus tarvitaan EMG-diagnostiikkaa) oromandibulaarisessa jalan dystoniassa Kohtalainen teho (50-60%:lle) kirjoittajan krampissa (vaatii EMG-ohjauksen) *ei varsinaisesti dystonia

Kervikaalinen dystonia Blefarospasmi Ennen botuliinia Botuliinin jälkeen