Myeloproliferatiiviset sairaudet 18.10.2014 Marjut Kauppila Sisätautien ja kliinisen hematologian erikoislääkäri Tyks Hematologia ja kantasolusiirtoyksikkö

Termejä… Hemoglobiini (Hb) Verihiutale eli trombosyytti (Trom) Valkosolu eli leukosyytti (Leuk) Valkosolujen erittelylaskenta eli diffi Hematokriitti (Hkr): punasolujen osuus – kuvastaa veren sisäistä sitkoa eli juoksevuutta. Pieni verenkuva: valkosolut, hemoglobiini ja verihiutaleet Täydellinen verenkuva: valkosolujen kokonaismäärä + alaluokat, hemoglobiini ja verihiutaleet Miehet: Hb: 134-167 HKR:0.39-0.5 B-Eryt: 4.3-5.7 MCV: 82-98 Leuk: 3.4-8.2 Trom: 150-360

WHO (World Health Organization) tekemä luokittelu 2008 Myeloproliferatiiviset sairaudet Myelo viittaa luuytimeen ja proliferatiivinen voimakkaaseen tuotantoon. Krooninen myeloinen leukemia, BCR-ABL1 positiivinen Polysytemia vera (PV) Essentielli trombosytoosi/essentiaalinen trombosytemia (ET) Primaari myelofibroosi (MF) Krooninen eosinofiilinen leukemia Mastosytoosi Krooninen neutrofiilileukemia Muut harvinaisia WHO (World Health Organization) tekemä luokittelu 2008

Miksi on alettu tutkimaan?? Tavallisimpia syitä on pienen verenkuvan (PVK) rutiiniotto ja siinä havaittu epänormaalius – potilaat usein diagnoosihetkellä oireettomia tai vähäoireisia. Subjektiiviset oireet johtavat tutkimuksiin: esim.hikoilu, kutina, outo tunne ylävatsalla (=suurentunut perna), laihtuminen, lämpöily. Tukos (laskimo/valtimo) erityisesti, jos epätyypillisessä paikassa.

Kyse on luuydinperäisestä sairaudesta, jonka perimmäistä syytä ei tiedetä ja joka ei ole perinnöllinen

Millaisia sairauksia… Polysytemia vera: erityisesti Hb ja Hkr koholla Essentielli trombosytoosi: erityisesti verihiutaleet koholla Myelofibroosi: luuydin korvautuu sidekudoksella vertamuodostavan kudoksen määrä vähenee usein perna suurenee Sekamuodot

Diagnoosi Esitiedot (anamneesi) Kliininen tutkimus (status) Miksi alettu tutkimaan? Onko yleisoireita? Aikaisemmat veriarvolöydökset? Kliininen tutkimus (status) Maksan ja pernan koko Rauhaslöydökset

Diagnoosi Luuydinnäyte: Näyte paikasta, jossa verisolut tehdään. Jos ruiskulla imiessä ei saada luuydinnäytettä voidaan tarvita palkkikoepala (biopsia eli trepanaationäyte). Luuydinnäytteestä voidaan tehdä monenlaisia tutkimuksia morfologian lisäksi: Solujen pintamerkkiominaisuudet = immunofenotyypitys = flow = blamark Hematologinen kromosomitutkimus Erilaisia PCR-tutkimuksia

Diagnoosi Luuydinnäyte ja/tai palkkikoepala Muita tarvittavia tutkimuksia: Verenkuva ja valkosolujen erittelylaskenta JAK2-geenitesti: polysytemia vera: 95 % positiivinen essentielli trombosytoosi 50 % positiivinen myelofibroosi 50 % positiivinen CALR: Tutkitaan essentielli trombosytoosi- tai myelofibroosipotilailta, jos JAK2 negatiivinen. Erytropoietiinipitoisuus (EPO) Ultraäänitutkimus: Pernan ja maksan koko, rauhaset

Polysytemia vera

Polysytemia vera on krooninen sairaus Esiintyvyydestä ei varmaa tietoa – n. 1-2:100 000 Keski-ikä diagnoosihetkellä 50-70 v. Oireita: punaiset posket, päänsärky, väsymys (50 %), kutina (erityisesti suihkun ja saunan jälkeen), pistely, puutuminen, joskus nivelsäryt (kihti?), 1/3 hikoilu ja painonlasku - suuri osa potilaista diagnoosihetkellä täysin oireettomia! Muita syitä korkeaan Hb/Hkr arvoon – näitä ei hoideta: Tupakka Suvussa kulkeva korkea Hb Keuhkovika, synnynnäiset sydänviat Joskus munuais- tai maksasairaus Muuten vaan korkea hemoglobiini

Aina ei diagnoosi vaadi välttämättä luuydinnäytettä! Polysytemia vera Isot diagnostiset kriteerit (Major-kriteerit): Hb > 185 g/l (mies) tai 165 g/l (nainen) (muut syyt suljettu pois) JAK2-geenitesti tai eksoni 12 mutaatio positiivinen Pienet diagnostiset kriteerit (Minor-kriteerit): Luuydin solurikas (hypersellulaarinen) EPO matala Spontaanikasvu positiivinen (käyttö nykyään vähäistä) Diagnoosi vaatii: Molemmat isot kriteerit ja yksi pieni kriteeri Ensimmäinen iso kriteeri ja kaksi pikku kriteeriä Aina ei diagnoosi vaadi välttämättä luuydinnäytettä! J Clin Oncol 2011

Hoito: diagnoosin jälkeen hematokriitti (Hkr) hoidetaan aina normaaliksi Hoito tähtää tukosten ja vuotojen estoon!! Perushoito veren poistot eli venesektiot, joilla pyritään pitämään Hkr normaalialueella. Vaikka verenpoistoilla pyritään raudanpuutteeseen, niin ruokavaliomuutoksia ei tarvitse tehdä. Asetyylisalisyylihappo kaikille (ellei kontraindikaatiota) Hydroksiurea (Hydrea) on drug of choice – vähentää luuytimen solutuotantoa. Iäkkäämmille radiofosfori (leukemiariski) Interferoni nuorille ensimmäisenä hoitolinjana ja vanhemmille harkinnan mukaan toisena, jos hydroksiurea ei sovi. Aina suonen sisäpinnan hoito eli aterosskleroosin esto eli ylipaino, tupakka, DM, rasvat ja verenpaine hoidettava hyvin.

Mitä tapahtuu vuosien kuluessa?? Yleensä alun jälkeen verenpoistojen tarve vähenee – luuytimeen on saatu raudanpuute, joka on verenpoistojen tavoite. Venesektioiden tarve saattaa loppua. Lääkkeiden tarve saattaa vähentyä tai loppua. Pienellä osalla tauti siirtyy myelofibroosivaiheeseen ja hyvin pienellä osalla kehittyy akuutti leukemia.

Essentielli trombosytoosi

Essentielli trombosytoosi on poissulkudiagnoosi Potilasmäärät eivät tarkkaan tiedossa – Huom! Automaattilaskurit! N. 1-2:100 000. Keski-ikä 50-60 v., naisia enemmän kuin miehiä Oireita: erytromelalgia – ääreispaikkojen kuten sormien voimakas särky. Polttava särky/kipu, päänsärky, pienet verenkiertohäriöt

Essentielli trombosytoosi Pitkälti poissulkudiagnoosi eli mitään muuta ei jää käteen…. Trom yli 450 Poissuljettu infektiot, vuodot, muut luuydin sairaudet jne… Luuydinnäytteessä runsaasti suuria verihiutaleiden esiasteita eli megakaryosyyttejä JAK2-positiivisuus 50 % Jos JAK2 negatiivinen, niin voidaan tutkia CALR Käytännössä yleensä aloitetaan tutkimuksilla: pvk + diffi, JAK2-geenitesti, sekä tarkka anamneesi.

Essentiellin trombosytoosin hoito: vain valikoidut potilaat hoidetaan Hoidon tavoite on estää tukoksia, hyvin korkea verihiutaletaso voi aiheuttaa paradoksaalisesti vuodon. Alle 60-vuotiaalla oireettomalla potilaalla, jolla hyvin vähän riskitekijöitä arterioskleroosiin verihiutaletasoa hoidetaan vasta tasolla 1500! Alle 60-vuotias ja tukos anamneesissa on korkean riskin potilas ja hoidetaan aktiivisesti. Yli 60-vuotiaat hoidetaan aina muistaen, että ikä on veteen piirretty viiva. Erityishuomio taas arteriosskleroosin riskitekijöissä.

Hoito… Suurinta osaa potilaista ei hoideta, vaan seurataan… Jos verenkiertohäiriö tai tukos niin hoito alkaa alle 60-vuotiaalla ja tavoite on normaali verihiutaletaso (korkean riskin potilas). Drug of choice eli ykköslääkevaihtoehto on hydroksiurea. Asetyylisalisyylihappo, jos on ollut verenkiertohäiriö – ei kaikille rutiinisti (trombosyyttien toimintaa estävä lääke). Jos hydroksiurea ei sovi niin anagrelidi (Xagrid). Nuorilla IFN-α – voidaan käyttää myös raskauden aikana.

Pitkäaikaiskehitys Suurimmalla osalla tilanne pysyy ennallaan. Pienellä osalla vuosien kuluessa muuttuu myelofibroosiksi. Erittäin harvoin etenee leukemiaksi.

Myelofibroosi

Primaarinen ja sekundaarinen myelofibroosi (MF) Luuytimen lisääntynyt sidekudosmuodostus Primaarinen eli idiopaattinen myelofibroosi (myelofibrosis with myeloid metaplasia) ei edeltävää muuta sairautta, joka altistaisi tälle. Sekundaarinen myelofibroosi kehittyy esim. polysytemia veran tai essentiellin trombosytoosin pohjalta myös esim. lymfoomat, karvasoluleukemia, MDS, LED voivat aiheuttaa luuytimen lisääntyneen fibroosin Joskus myelofibrosis with myeloid metaplasia käytetään myös myelofibroosista, joka on kehittynyt PV tai ET:n pohjalta.

Primaarinen myelofibroosi 1: 100 000 Keski-ikä dg-vaiheessa n. 65 v. - 25 % alle 55-vuotiaita Elinaika diagnoosista 3-5 v.- hyvin heterogeeninen tautiryhmä JAK2 positiivinen n. 50 %, CALR positiivinen n. 50 %. Aikainen prefibroottinen idiopaattinen myelofibroosi (transitional myeloproliferative disorder/prefibrotic form of myelofibrosis/myelofibrosis with a fatty bone marrow – piirteitä myelofibroosista, mutta myös muista myeloproliferatiivisista sairauksista) = sekamuoto erilaisista sairauksista!

Mitä tutkia myelofibroosiepäilyltä? Täydellinen verenkuva: anemia (suuri perna/vuoto-raudanpuute/B12- tai foolihapon puute/hemolyysi) neutrofilia, leukoerytroblastinen verenkuva trom normaalit/madaltuneet (perna/ITP) Luuydinnäyte, trepanaatio, hematologinen kromosomitutkimus jos ei imunäytettä, niin palkkikoepala Muuta: JAK2/CALR (ennustemerkitys?) LD EPO-pitoisuus (erityisesti, jos EPO-hoito harkinta) rautastatus, B12, E-folaatti maksa- ja munuaisfunktio CRP vatsan ultraäänitutkimus

Kliininen taudinkuva Yleisoireet (constitutional symptoms): lievä lämpö, laihtuminen, hikoilu, kuihtuminen, vatsan kasvu ja lihasten häviäminen Suureneva perna (ja maksa) Paheneva anemia Biafralainen ulkonäkö.

Hoito Palliatiivinen hoito (oireiden hoito): Sytoreduktiivinen terapia – hypermetabolisten oireiden hoito = ylikierrosten hoito – hydroksiurea ja usein kortikosteroidi. Pernan sädehoito Anemian hoito JAK2 inhibiittori pienellä osalla potilaista. Oireiden hoito on hyvin samankaltaista potilaan iästä riippumatta. Perustaudin hoito ja/tai etenemisen esto: (interferoni?, thalidomidi?) allogeeninen kantasolujen siirto (normaali/kevyetesihoitoinen) Perustaudin hoidon valinta vaatii mm. potilaan jäljellä olevan eliniän ennustetta => riskiarvio/riskiluokat (prognostic scoring- Cervantes/Lille).

Cervantes et al. Br J Haematol 2005 Anemia ja sen hoito Hoitoraja < 110 g/l?? Tehoton punasolujen muodostus, suurentunut perna varastoi soluja, punasolut hajoavat pernassa ja verenkierrossa, raudanpuute, vuoto Poissuljettava raudan-, B12- tai folaatin puutos Androgeenit tehokkaita: danatsoli – drug of choice – vaste jopa 40 % annos 200 mg x 3 maksan toimintakokeiden seuranta kuukausittain erityisesti naisilla tehokas yleensä vaste (3)-6 kk:n kuluessa synergistinen teho epo:n kanssa ja myös immunomodulatorista vaikutusta (hemolyysi ↓) Cervantes et al. Br J Haematol 2005

Anemian hoito Erytropoietiini (EPO): Thalidomidi: Lenalidomidi: epopitoisuus < 125 U/l 10 000 KY x 3/vk tai darpepoietiini 150-300 ug/vk synergististä tehoa thalidomidin kanssa teho n. 33-45 % potilaista Thalidomidi: 50 mg/pv + prednisoloni 1 mg/kg 2 viikkoa ja sen jälkeen pudotus pienimpään annokseen, jolla maksimaalinen Hb vaste saadaan pysymään teho n. 60 % Lenalidomidi: 10 mg/pv anemia 22 %, splenomegalia 33%, trombosytopenia 50 %

ANEMIAN HOITO First line therapy: danatsoli 200 mg x 3 Jos danatsoli ei käy/tehoa, niin seuraavaksi epo-harkinta Jos tehoa ei tule, niin third line thalidomidi + prednisoloni Maire Virtanen kolmen kuukauden danatsoli hoidon jälkeen

Allogeeninen kantasolujen siirto on ainoa parantava hoito Tefferi NEJM 2000: At present, I consider allogeneic transplantation a treatment option for young patients who have a poor prognosis – edelleen sama tilanne. Ongelmia/kysymyksiä: Miten hyvin kantasolut tarttuvat fibroottiseen ytimeen? Mikä on suuren pernan merkitys? Täysmittainen vai kevytesihoito? Kevytesihoitoinen siirto: lupaavia tuloksia Autologinen siirto ? Pienet sarjat – usein oireet hiukan helpottuneet.

Riskiluokitus (Cervantes) ja jäljellä oleva elinaika Riskipisteet: Hb, oireet, blastiprosentti

Muuta

Hydroksiurea Mieto solunsalpaaja; lamaa/salpaa luuytimen toimintaa. Vaikuttaa kaikkiin solulinjoihin. Ei vaikuta itse perustaudin kulkuun eli on oireita vähentävä/poistava lääke. Annos hyvin yksilöllinen. Vaikutus tulee ja menee nopeasti – napakka lääke. Erityisesti alussa vaatii tiheää veriarvoseurantaa. Sivuvaikutuksia: Liian voimakas luuydinvaikutus → luuydin lama Vatsavaivat, huono olo Ihottuma, kuume, maksa-arvojen nousu, Pitkäaikaiskäytössä: Säärihaava Leukemiariskiä ei ole Ei raskauden aikana.

Januskinaasigeenin mutaatio (JAK2) ja kalretikuliinigeenin mutaatio (CALR) JAK2-mutaatio löydettiin 2005. Kyse on perimäaineksen muutoksesta, joka johtaa liialliseen punasolu- tai verihiutaletuotantoon. 95 % polysytemia vera potilaista, 50 % myelofibroosi ja essentielli trombosytoosipotilaista. CALR- mutaatio todettiin 2013. Niillä, joilla JAK2 on negatiivnen: ei polysytemiassa. CALR positiivisissa taudeissa pienempi riski tukoksiin?

JAK2 inhibiittorit eli estäjät Lääkeryhmä, josta markkinoilla ruksolitinibi eli kauppanimeltä Jakavi. Käyttöindikaatio on myelofibroosiin liittyvä suuri perna ja yleisoireet. Tehoaa n. 50 % potilaista – teho myös JAK2-negatiivisessa taudissa. Huonosti todistettu, että pidentää potilaan jäljellä olevaa elinaikaa. Suomessa ei ole menossa tutkimuksia tämän ryhmän lääkkeillä. Annetaan sairaalan polilta. Hinta: 15 mg tablettivahvuus kuukauden hoito 5063 euroa, ei reseptikorvattavuutta. Polysytemiassa ilm. vie kutinan hyvin pois. Pieniä potilassarjoja tai yksittäisiä potilaita.

Polysytemia vera – hoidetaan yleensä tk:ssa. Essentielli trombosytoosi – hoidetaan yleensä tk:ssa. Vaikeimmat ehkä keskus- ja yliopistosairaaloissa ja ongelmatilanteissa käydään konsultaatiossa.. Myelofibroosi – hoitopaikka vaihtelee – siirtohoidot muistettava. Essentielli trombosytoosi hoidetaan tarvittaessa. Polysytemia veraa hoidetaan aina. Myelofibroosissa hoidetaan yleisoireita.