Meta-analyysit Jouko Miettunen, dosentti Psykiatrian klinikka Oulun yliopisto Turku

2 Esityksen sisältö n Tausta n Tiedonhaku n Raportointi n Kritiikkiä n Tilastomenetelmät n Kirjallisuutta n Esimerkki

TAUSTA 3

4 Katsaukset ja meta-analyysit n Katsaus n Systemaattinen katsaus n Meta-analyysi n Yhdistetty eli “pooled” analyysi

5 Katsaukset ja meta-analyysit

6 Tutkimusasetelmien laatu ja todistusarvo Lähde: Evidence-Based Nursing

7 Systemaattinen katsaus -Etukäteen selkeästi määritelty tutkimuskysymys, haetaan kaikki aiheeseen liittyvä kriteerit täyttävä tutkimus -Toistettavat metodit -Systemaattinen haku, jolla todennäköisesti löydettävissä kaikki kriteerit täyttävät tutkimukset -Arvioitava katsauksen luotettavuus, mahdolliset harhat -Systemaattinen tulosten esitys -Systemaattinen synteesi kriteerit täyttävien tutkimusten ominaisuuksista ja löydöksistä -Voidaan aloittaa systemaattisena katsauksena, päättää myöhemmin tehdäänkö meta-analyysi

8 Meta-analyysit n Alkuperäistutkimuksia ilmestyy jatkuvasti lisää (vuodessa noin 2 miljoonaa lääketieteen artikkelia)  mahdoton pysyä ajan tasalla, on tarve synteeseille n Meta-analyysissa yhdistetään aiempien tutkimuksien tulokset n Useimmiten käytetään kokeellisten tutkimusten (esim. lääke tai terapia) arviointiin

9 Ensimmäiset meta-analyysit n Ensimmäiset tilastomenetelmät kehitti Pearson (1904) n Davis (1975) tutki psykoolilääkkeitä relapsin estäjinä n Eysenck esitti vuonna 1952 että ei ole todisteita psykoterapian toimivuudesta, tämä johti kiivaaseen keskusteluun  Smith & Glass yhdistivät vuonna 1977 aiemmat 375 psykoterapian vaikutusta tutkineet artikkelit ja yhteenvetona oli että psykoterapia todellakin toimii. Smith & Glass. Meta-analysis of psychotherapy outcome studies. Am Psychol 1977; 32: Davis. Overview: Maintenance therapy in psychiatry. I. Schizophrenia. Am J Psychiatry 1975; 132: Pearson K (1904). Report on certain enteric fever inoculation statistics. British Medical Journal 3:

10 Kokeellisten tutkimusten meta-analyysit n Ylivoimaisesti suurin osa meta-analyyseista on kokeellisista tutkimuksista n Kliiniset lääkekokeet, interventiot, ym. n Haku “meta-analysis” AND “trials” antoi Pubmedissa syyskuussa 2009 yli ja toukokuussa 2012 jo yli hakutulosta n Usein hoitosuositusten taustalla n Esim. Cochrane meta-analyysit u sovituin laatukriteerein suunnitellut ja toteutetut meta-analyysit

11

12 Kokeellisten tutkimusten meta-analyysit Esimerkkejä n Tamoxifen rintasyövän hoidossa n Aspiriini sydän- ja verisuonitautien hoidossa n Antibiootit lasten virtsatietulehdusten hoidossa Bartolucci. Yonsei Med J 2007;48:

13 Havaintotutkimusten meta- analyysit n Meta-analyyseissa havaintotutkimuksissa voidaan tutkia riskitekijöitä (esim. passiivisen tupakoinnin yhteyttä keuhkosyöpään), sairauden yleisyyttä, tms. n Saha ym. (PLoS Medicine 2005; 2: e141) arvioivat skitsofrenian elinaikaiseksi prevalenssiksi % n Polanczyk ym. (Am J Psychiatry 2007; 164: ) arvioi ADHD:n prevalenssiksi 5.6 %

14 Polanczyk ym. Am J Psychiatry 2007; 164: 942-8

15 Havaintotutkimusten meta-analyyseja n Sukupuolierot temperamenttipiirteissä n Temperamenttipiirteiden väliset korrelaatiot n Maiden väliset erot temperamenttipiirteissä n Psykiatristen sairauksien yhteys temperamenttiin n Alkoholismin prevalenssi skitsofreniassa n Kannabisdiagnoosien prevalenssi skitsofreniassa n Sukupuolierot skitsotypaalisissa persoonallisuuspiirteissä Miettunen ym. Pers Individ Dif 2006; 41: ; Miettunen ym. Compr Psychiatry 2007; 48:161-9; Miettunen ym. Psychiatry Res 2008; 160:106-14; Miettunen & Jääskeläinen. Schizophr Bull 2010; 36:347-58; Koskinen ym. Acta Psychiatr Scand 2009; 120:85-96; Koskinen ym. Schizophr Bull 2010; 36: ; Miettunen & Raevuori Compr Psychiatry 2012; 53:

TIEDONHAKU 16

17 Tutkimuskysymys? n Epäselvä yhteys tai vaikutus ? n Vaikutuksen suuruus epäselvä ? n Alkuperäisten tutkimusten voima ei riitä ? n Tutkimusten heterogeenisyys ja siihen vaikuttavat tekijät ? n Selkeä ja rajattu kysymys tai kysymyksiä

18 Tutkimuskysymys? PICO(TS) n Population (participants) n Intervention n Comparator (controls/placebo) n Outcome n Time (duration) n Study design (experimental / observational, N) n Inkluusio/eksluusio kriteerit u otoskoko, diagnostiikka, trial… u mieluummin laajasti kuin suppeasti u helpompi myöhemmin rajata

19 Systemaattinen haku n Useita tietokantoja u tuplien poisto n Julkaisemattomat tutkimukset u kliinisten kokeiden tietokannat u konferenssiabstraktit u otetaan yhteyttä kirjoittajiin n Manuaalinen haku u lähdeluettelot u kirjat

20 Systemaattinen haku n Hakusanojen valinta u synonyymeja, mahdollisuus käyttää logistisía operaattoreita u esim. ((schizophrenia OR psychosis) AND (cognition OR brain)) NOT (trial OR intervention) … n Resurssien mukaan ? n Aikakriteerit? Kieli ? n Hakurajaus otsikko/abstrakti n Hakukriteerit, tietokannat ja haun päivämäärä ilmoitettava u haku kannattaa päivittää tarvittaessa

21

TIETOKANTOJEN VALINTA ? Löhönen ym. Int J Circumpolar Health 2009; 68:

24 Artikkelien arviointi n Artikkelien arviointi u Otsikko u Abstrakti u Artikkeliteksti n Kaksi arvioijaa arvioi kaikki artikkelit u Inkluusioon liittyen u Tulosten poimintaan liittyen u Vaikeissa aiheissa arvioijien reliabiliteetti arvioitava u Resurssit ?

25 RAPORTOINTI

n Hyvä raportointi auttaa arvioimaan ko. tutkimusta u läpinäkyvyys, toistettavuus n Kliiniset kokeet laadukkaampia (tiukemmat säännöt) u Cochrane Risk of Bias –tool (Higgins & Altman, n Miksi tehdään u Peruste ? u Onko aiemmin tehty ? u Erot aiempiin ? 26

Ohjeita raportointiin n Moher et al. 2009, Liberati et al (PRISMA) u Kliinisille kokeille, voi joutua muokkaamaan havaintotutkimuksiin n Stroup et al (MOOSE) u havaintotutkimukset n Shea et al (AMSTAR) u työkalu laadun arviointiin 27

28 PRISMA checklist Moher et al. 2009, Liberati et al. 2009

29 Moher et al. 2009, Liberati et al. 2009

30 Moher et al. 2009, Liberati et al. 2009

Vaiheet n Haku n Arviointi n Harhan lähteet n Data n Laadullinen synteesi n Meta-analyysi 31

HAKU / ARVIOINTI n Haun antamien tutkimusten lukumäärä n Artikkelien arvioinnin jälkeinen kriteerit täyttävien tutkimusten lukumäärä n Osin päällekkäisiä aineistoja jne. u Voi tarkistaa projektin nimen, kirjoittajat, maa, otoskoko, muuttujat, jne. n Poisjätettyjä tutkimuksia voi raportoida (taulukko, syy poisjättöön) n Vuokaavio 32

LAADUN ARVIOINTILOMAKE 34 Jääskeläinen ym. Käsikirjoitus.

KERÄTYT MUUTTUJAT 35 Tiedonkeruun lomake, muuttujaluettelo Jääskeläinen ym. Käsikirjoitus.

KIRJALLISUUSTAULUKKO 36 systemaattisen haun tulokset oleelliset muuttujat Miettunen & Jääskeläinen ym. Schizophr Bull 2010; 36:347-58

HARHAN LÄHTEET n Heikkoudet / limitations u Alkuperäiset jutut F Laatu u Tutkimusten yhdistäminen ja katsaus F Haku F Julkaisuharha (funnel plot) F Sensitiivisyysanalyysit ja alaryhmäanalyysit n Voidaan arvioida saadun tuloksen vahvuus (GRADE, Guyatt 2008) u ”meta-review” 37 Guyatt, et al. (2008) GRADE: An emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 336: 924–926.

n Julkaisuharhaa arvioidaan funnel plotilla u Oletetaan että tarkimmat (suurimmat) tutkimukset saavat keskimääräisiä tuloksia, pienemmät tutkimukset keskiarvon molemmille puolille n ”Trim and fill”, ”Fail-safe” N 38 HARHAN LÄHTEET Rosenberg. Evolution 2005;59: 464-8

39 Funnel Plot Corpet & Pierre Eur J Cancer 2005 (

40 Trim and Fill Korjausmenetelmä julkaisuharhan tilanteessa

TULOKSET n Yhdistetty vaikutus (95% luottamusväli) n Forest plot (”metsikkökuvio”) n Kliiniset kokeet u Suhteellisen vs. absoluuttisen riskin väheneminen (Leucht ym 2009) 41

42

JOHTOPÄÄTÖKSET n Ei liian optimistinen n Kriittinen n Pohditaan kriteerien takia poisjätettyjen juttujen merkitystä 43

44 KRITIIKKIÄ

45 Heterogeenisyys n Alkuperäiset tutkimukset eroavat huomattavasti toisistaan (heterogeenisia), joten yhdistäminen ongelmallista, esim. u Eroja arviointimenetelmien käytössä u Aineistot eri tavoin valikoituneet u Tulokset vakioimattomia tai eri tavoin vakioituja F Tieto vakioinnista esitettävä esim. kirjallisuustaulukossa u Metaregressio, mediaani vaikutuksista, … u Alaryhmien tulokset

n Hankalasti avautuvat menetelmät n Meta-analyysin tekijöiden valinnat? u Inkluusio, eksluusio, risk/outcome n Tutkimukset eivät ilmoita kaikkia tietoja mitä haluttaisiin käyttää n Saatujen pienten riskiestimaattien epävarmuus ? 46

n Vaikka menetelmät ja tulokset hyvin tehty ja samankaltaisia  kirjoittajien tulkinnat voi erota n Cochrane –katsaukset: amisulpridi (Mota et al. 2002) vs. olantsapiini (Duggan et al. 2005) u “Amisulpride is an effective 'atypical' antipsychotic drug for those with schizophrenia. Amisulpride may offer a good general profile, at least compared to high-potency 'typical' antipsychotics. It may also yield better results in some specific outcomes related to efficacy, such as improvement of global state and general negative symptoms. It might be more acceptable and more tolerable than high-potency conventional antipsychotics, especially regarding extrapyramidal side-effects.” u “The large proportion of participants leaving studies early in these trials makes it difficult to draw firm conclusions on olanzapine's clinical effects. For people with schizophrenia it may offer antipsychotic efficacy with fewer extrapyramidal adverse effects than typical drugs, but more weight gain.” 47 Leucht et al. How to read and understand and use systematic reviews and meta-analyses. Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 443–450

JULKAISUHARHA n Julkaisuharha (publication bias, file-drawer problem) u Jos tutkimuksen tulokset eivät ole halutun mukaisia (esim. tilastollisesti merkitseviä), tulokset jätetään raportoimatta  Osaratkaisuja: julkaisemattoman tutkimuksen hakeminen, kliinisten kokeiden rekisterit n Joko koko juttu jätetään tekemättä tai osa tuloksista julkaisematta (outcome reporting bias) n Kieli voi vaikuttaa, jos positiivinen tulos niin julkaistaan englanniksi helpommin, muuten omalla kielellä 48 Luoto R. Julkaisuharha – Lääketieteellisen tiedon akilleenkantapää. Duodecim 2012; 128:

49 TILASTOMENETELMÄT

50 Tutkimusten yhdistäminen n Tärkeintä yhdistämisessä on vaikutuksen voimakkuus ja suunta (effect size), ei tilastollinen merkitsevyys n Onko aiempien tutkimusten tulokset samankaltaisia vai ei? u heterogeenisyys / homogeenisyys n Tuloksen (outcomen) valinta jos päällekkäisiä tutkimuksia? u Otoskoko, seuranta, tulosten keskiarvo ?

51 Tutkimusten yhdistäminen n Arvioitava vaikutus (effect) jokaisesta tutkimuksesta n Effect size –lukuja (luokitellut/jatkuvat muuttujat) u Odds Ratio, Relative Risk, ero prosenttiosuuksissa (absolute risk difference) u Korrelaatiokerroin (Pearson r ym.) u standardoitu keskiarvojen ero n Vakioitu vai vakioimaton effekti ? n Joskus vain todetaan ettö tutkittiin, mutta että ei ollut merkitsevä (N.S.) ? u Yksi mahdollisuus asettaa efektiksi nollaksi Kelley K & Preacher KJ. On Effect Size. Psychological Methods 2012; 17:

Cohenin d n Standardoitu keskiarvojen ero n (ryhmä A keskiarvo – ryhmän B keskiarvo) / aineiston keskihajonta s n Muita vastaavia: Hedgesin g, Glassin Δ 52

n Eri effektilukuja voi muuntaa vastaamaan toisiaan 53 Rosenthal & Rubin. Psychological Bulletin 1986;99: Borenstein ym. Introduction to Meta-Analysis. Wiley, 2009.

54 Vaikutuksen suuruus Pieni (small) Kohtalainen (moderate) Suuri (large) Erittäin suuri (very large) Cohenin d Pearson r Odds Ratio Prosenttiero* * Ryhmien ero psosenttiyksiköissä, kun prosentiosuudet välillä 15-85% Cohen. Psychol Bull 1992;112:155-9; Rosenthal. J Soc Serv Res 1996;21:37-59.

55 Tutkimusten painottaminen n Fixed effects -metodi u Oletetaan että effect size on sama kaikissa aineistoissa eli sallitaan tutkimusten sisäinen vaihtelu mutta ei niiden välistä vaihtelua u Käytännössä painotus perustuu otoskokoon u Muissa kuin kliinisissä kokeissa käytännössä epätodennäköistä

56 Tutkimusten painottaminen n Random effects –metodi u Oletetaan että effect size voi vaihdella tutkimusten välillä sallitaan tutkimusten sekä sisäinen että niiden välinen vaihtelu u Painotus perustuu osin otoskokoon mutta jos heterogeeniset tulokset, painojen erot pienempiä u Jos heterogeenisyys alhainen fixed effect ≈ random effect n subjektiivisia menetelmiä ? u Laatukriteereillä painottaminen u Bayesiläinen meta-analyysi

57 Heterogeenisyys n Cochranin Q tunnusluku u Perustuu X 2 testiin u Riippuvainen tutkimusten lukumäärästä n Muunnos I 2 = (Q-df)/Q*100% u df = tutkimusten lkm - 1 u 25% alhainen (low), 50% keskinkertainen (moderate) ja 75% korkea (high) heterogeenisyys u Tulkinta: kuinka suuri osuus kokonaisvaihtelusta tutkimusten välillä ei riipu sattumasta n Kun tutkimuksia vähän, molemmat menetelmät ovat tehottomia Cochran. Biometrics 1954;10:101-29; Higgins & Thompson. Stat Med 2002;21: ; Ioannidis et al. BMJ 2007;335:914-6.

58 Meta-regressio n Miten taustamuuttujat selittävät heterogeenisyyttä effect size –lukujen välillä n Taustamuuttujat liittyvät tutkimukseen ei suoraan henkilöihin n Jatkuvia tai luokiteltuja muuttujia n Esimerkkejä u Miesten osuus prosentteina u Aineiston keski-ikä u Aineiston maa u Tutkimusmenetelmät (esim. mittarit) u Tutkimuksen laatu u Tutkimuksen keruuaika (tai julkaisuvuosi) u Diagnoosiryhmät u Seurannan kesto

59 Meta-regressio n Tilastollinen testi taustatekijän vaikutuksesta heterogeenisyyteen (t-tai z-testi) n Ei adjustoi tulosta n Vaihtoehtona meta-regressiolle on tutkia suoraan kovariaatin vaikutusta effektiin, jolloin tutkimuskysymys on eri ja data on erilaisessa muodossa (eli tallennetaan efektit esim. sukupuolittain)

60 Acta Psychiatr Scand 2009; 120: p<0.001 p=0.01 (lifetime)

”network meta-analyysi” n Tutkitaan kysymystä mitä ei ole alkuperäisissä tutkimuksissa suoraan tehty n Esim. yhdistetään tutkimukset joissa eri lääkkeitä verrattu lumelääkkeeseen niin että verrataankin lääkkeitä keskenään 61

Meta-analyysi temperamenttipiirteistä tapaus- verrokki tutkimuksista psykiatrisissa sairauksissa n Tci dg meta esim 62 Miettunen & Raevuori. Compr Psychiatry 2012

63 Tilasto-ohjelmat n STATA u s/chapter18.pdf (Sterne ym. 2001) n SPSS u u n SAS u n Excel, MIX u n Comprehensive Meta-Analysis (CMA), Metawin, RevMan

64 Muita tilastomenetelmiä n Diagnostisten testien ja seulojen meta-analyysi (Hasselblad & Hedges. Psychol Bull 1995;117:167-78) n Bayesilainen meta-analyysi (Berry. Clin Trials 2009;6:28-41; Schmid. Eval Health Prof 2001;24:165-89; Sutton & Abrams. Stat Meth Med Res 2001; 10: 277–303; Warn et al. Stat Med 2002; 21: n Faktorianalyysien meta-analyysi (Becker. Psychol Med 1996;1:341-53) n Rakenneyhtälömallitusten meta-analyysi (Cheung & Chan. Psychol Meth 2005;10:40.64) n Puuttuvan tiedon imputointi, esim. kliinisten kokeiden vaste (Higgins ym. Clin Trials 2008;5:225-39) n jne.

65 KIRJALLISUUTTA

66 Meta-analyysit - kirjallisuutta n Stroup ym. Meta-analysis of observational studies in epidemiology. A proposal for reporting. JAMA 2000; 283: n Shea ym. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Medical Research Methodology 2007; 7:10 n Moher ym. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med 2009;6:e n Liberati ym. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. PLoS Med 2009;6:e

67 Meta-analyysit - kirjallisuutta n Guyatt GH, et al. (2008) GRADE: An emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 336: 924–926. n Leucht S, et al. (2009). How to read and understand and use systematic reviews and meta-analyses. Acta Psychiatr Scand 119: 443–450 n Jadad A, et al. (1996) Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 17:1–12. n Kelley K & Preacher KJ (2012) On effect size. Psychol Meth, in press. n Cook ym. (1995) Methodological guidelines for systematic reviews of randomized control trials in health care from the Potsdam consultation on meta-analysis. J Clin Epidemiol 48:

68 Meta-analyysit - kirjallisuutta n Blettner ym. Traditional reviews, meta-analyses, and pooled analyses in epidemiology. Int J Epidemiology 1999; 28: 1-9. n Egger ym. Systematic reviews in health care. 2. painos. Lontoo: BMJ Publishing Group, n Sauerland & Seiler. Role of systematic reviews and meta-analysis in evidence-based medicine. W J Surgery 2005;29: n Borenstein ym. Introduction to Meta-Analysis. Wiley, 2009.

69 Meta-analyysit - kirjallisuutta n Gerber ym. Bibliographic study showed improving methodology of meta-analyses published in leading journals J Clin Epidemiol 2007;60: n Sutton ym. Methods for Meta-analysis in Medical Research. London: John Wiley, n Sterne JAC (toim.). Meta-Analysis in Stata: An Updated Collection from the Stata Journal, n Glass GV ym. (toim.). Meta-analysis in Social Research. Beverly Hills, CA: Sage, Tämä esitys on netissä:

70 ESIMERKKI

71

TAUSTA 72  Kirjallisuudessa erilaisia tuloksia ja johtopäätöksiä  Aineistot erilaisia, valikoituneita ?  Tutkivat kognition eri osa-alueita

MENETELMÄT 73

MENETELMÄT 74  Inkluusiokriteerit

TULOKSET 75  13 tutkimusta täytti kriteerit (45 testiä)  otoskoolla painotettiin tulokset (fixed effect)  heterogeenisyyttä ei tutkittu  pieniä aineistoja (otoskoon keski-arvo=33,5)  erilaisia asetelmia  pääosin ahdistuneisuus- tai masennuspotilaita  osa eksluudasi jos alkoholidiagnoosi

TULOKSET 76

77 n 2 5 (11) 4 (6) 2 6 (9) 2 (5) 9 (10) 9 (18) 5 (7) 7 6 (13) 3 (5) TULOKSET

POHDINTA 78  kohtalaisen suuri vaikutus  julkaisuharha ei selitä?  milloin viimeinen annos ?  pitka-aikaisia vaikutuksia ?

Click to edit Master text styles Second Level Third Level Fourth Level Fifth Level Barker et al. Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis. Arch Clin Neuropsychol 2004; 19:437-54

80 Barker et al. An evaluation of persisting cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use. J Int Neuropsychol Soc 2005; 11:281-9.

81 Gallacher et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: evidence from the Caerphilly Prospective Study (CaPS). J Epidemiol Community Health 2012; 66:

82