Kuinka kuvata materiaalin puristuvuutta tabletin kehityksen optimoimiseksi ? Laura Yrjänäinen Perustuu konferenssitiivistelmään: C.M.D. Gabaude, P. Sellappan, J.C. Gautier, Ph. Saudemon, D. Chulia: How to characterize material compressibility to optimize tablet development ? Proc. 3rd World Meeting APV/APGI,Berlin, 3/6 April 2000

Johdanto Farmaseuttisessa teollisuudessa yleisin keino jauheiden puristuvuuden karakterisoimiseksi on mitata tablettien murtolujuuden kehittymistä puristuspaineen kanssa Nyt haluttiin tarkastella muitakin parametrejä, jotta saataisiin parempi ymmärtämys tabletin mekaanisista ominaisuuksista, parannettaisiin aineiden karakterisointia ja formulaatioiden optimointia

Tutkimuksen vaiheet 1. Vaihe : Jauhekerroksen reaktio puristuspaineeseen tallennetaan ja puristusenergiat lasketaan 2. Vaihe: Eri puristuspaineissa puristetut tabletit rikotaan ja lasketaan tabletin rikkomiseen tarvittava työ sekä yhdistetään se vastaavaan kokonaispuristustyöhön.

Materiaalit 2 lääkeainetta: DS1 ja DS2 DS2 käsiteltiin erilaisilla kiteytystekniikoilla ja saatiin DS2 C ja DS2 S, jotka eroavat toisistaan partikkelien fyysisten ominaisuuksien suhteen 4 apuainetta: vedetön laktoosi, laktoosimonohydraatti, tärkkelys ja mikrokiteinen selluloosa

Menetelmät Puristus suoritettiin yksiakselisella puristimella (Lloyd LR 30K) käyttäen useita puristuspaineita (50 Mpa Mpa) Tuloksista laskettiin spesifinen kokonaispuristustyö W NCS (J/g) Murtamiskokeessa tabletti hajotettiin 2 teräslevyn välissä, joiden nopeus oli vakio Murtamiskoe tehtiin kussakin puristuspaineessa tehdyille tableteille ja tuloksista laskettiin murtamiseen vaadittava työ W RTS (J/g)

Tulokset Jotta mahdollisimman alhaisella puristuspaineella saataisiin kovia tabletteja, aineiden pitäisi tehokkaasti kyetä muuttamaan paine energiaksi ja edelleen energia koheesioksi Kokonaispuristustyö W NCS voidaan laskea yhtälöllä: W NCS = S P-NCS * W NCS0 jossa S P-NCS on materiaalin herkkyys käytetylle paineelle ja W NCS0 on sisäinen työ

Taulukko 1. W NCS ja käytetyn paineen lineaarisen riippuvuuden parametrit AINE W NCS S P-NCS r 2 MCC 12,7 7,15 0,9454 Tärkkelys 5,03 5,82 0,9552 Vedetön laktoosi 0,43 8,17 0,998 Laktoosimono- hydraatti 0,15 6,12 0,9996 DS1 0,68 14,41 1 DS2 S 1,03 10,19 0,9999 DS2 C 0,02 6,68 0,9937

Tulokset, jatkoa Jos aineen W NCS0 - arvo on yli 5 niin tarvittava kokonaistyö on korkea kun puristetaan alhaisella paineella, esim. tärkkelys ja MCC Jos aineen W NCS0 - arvo on alle 5 niin S P-NCS - arvon pitäisi olla yli 10, jotta keskinkertaisella paineella saataisiin korkea energia, esim. DS1 ja DS2 Aineita, joilla W NCS0 - arvo on alle 5 ja S P-NCS - arvo on alle 10, on vaikea puristaa

Tulokset, jatkoa Murtamistyö W RTS on parempi parametri tabletin koheesion arvioinnissa W RTS on lineaarisesti korreloitunut W NCS :n kanssa käytetyllä painealueella Taulukko 2. W NCS ja W RTS :n lineaarisen riippuvuuden parametrit AINE MCC Tärkkelys LAH LMH DS1 DS2 C DS2 S C ef 123,4 7,1 4,6 3,0 2,02,73,3 r 2 0,9799 0,9963 0, ,8962 0,9927

Tulokset, jatkoa Kokonaispuristustyön määrä, joka muuttuu koheesioksi, riippuu aineesta Se voidaan kvantifioida käyttämällä tehokkuusvakiota C eff Kun C eff on yli 10 niin energian muuttuminen koheesioksi on tehokkaampaa

Johtopäätökset Käytetyllä menetelmällä voitiin kvantifioida helposti ja erillään molemmat puristusvaiheet eli käytetyn paineen muuttaminen kokonaispuristustyöksi ja tämän energian muuttaminen koossapysyviksi sidoksiksi Prosessi voidaan jakaa em.vaiheisiin hyvin varhain lääkeaineen kehitysvaiheessa

Johtopäätökset, jatkoa Menetelmä mahdollistaa molempien vaiheiden erillisen optimoinnin yhdistämällä toisiaan täydentäviä apuaineita Uusien parametrien ansiosta tieto aineiden ominaisuuksista lisääntyy, mikä mahdollistaa erojen huomaamisen samanlaisten aineiden välillä

Johtopäätökset, jatkoa Menetelmä on validoitu teollisuudessa valmiille rakeille, joista puristetaan tabletteja Kuitenkin menetelmä täytyy validoida jokaiselle tutkittavalle formulaatiolle erikseen