Kehitysbiologian malliorganismit Selkärankaiset hiiva Seeprakala hiiri Dictyostelium Xenopus C. elegans kana (Ihminen?) Drosophila

… ja kehitysgeenit … eli tarina siitä miten pyörää ei tarvinnut keksiä uudelleen

Malliorganismit sikiökehitys hyvin samankaltainen ja samojen perusmekanismien säätelemää eri eliöryhmissä malliorganismi on eliö, josta saatua tietoa voidaan soveltaa mallintamaan muita lajeja

Malliorganismit selkärangattomat: selkärankaiset: Seeprakala selkärangattomat: banaanikärpänen, sukkulamato, laakamato, merisiili selkärankaiset: kynsisammakko, seeprakala, kana, hiiri, rotta

Malliorganismit Yleensä pienikokoisia, helppoja ylläpitää, hyviä lisääntymään jokaisella malliorganismilla lisäksi omia erityispiirteitä, jonka perusteella ne ovat valikoituneet edustamaan tiettyjä eliöryhmiä

Malliorganismit eliöryhmien rajat eivät rajaa saadun tiedon käyttöä: evoluutiossa hyvin säilyneiden geenituotteiden toiminnasta ja merkityksestä voidaan saada tärkeätä tietoa esimerkiksi selkärangattomista malliorganismeista tätä tietoa voidaan käyttää vaikkapa ihmisen geenivirheiden ymmärtämiseen ja tutkimukseen

Kehitysgeenit Yleiset kehitysgeenit - varhaiset tekijät kaavoittavat, antavat identiteetin, säätelevät ohjelmoitua solukuolemaa SHH, FGF, WNT, TGFb-perhe, homeoottiset geenit, apoptoosin säätelijät

Malliorganismit: C. elegans Sukkulamato, Caenorhabditis elegans noin 1 mm mittainen, maaperässä elävä, harmiton bakteereja ravintonaan käyttävä mato Sydney Brenner otti sen käyttöön koe-eläimenä 1960-luvulla

C.elegans

Miksi C.elegans? tarvittiin uusi, geneettisesti manipuloitava eliö, jonka kehitystä oli helppo seurata mikroskoopissa - madon kaikkien yksittäisten solujen kehitystä voitiin seurata C. elegans oli myös anatomialtaan riittävän yksinkertainen Ensimmäisenä solulinjakartat ja kehitykselle keskeisen apoptoosin mekanismit Koko genomi selvitetty (1998)

C. elegans hermafrodiitti koiras

Mutaatiot häiritsevät solulinjojen erilaistumista

Sydney Brenner Robert Horvitz John Sulston Lääketieteen Nobel 2002 Molecular Sciences Institute Berkeley, CA The Wellcome Trust Sanger Institute Cambridge, UK Massachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA

959 solua aikuisessa C. elegansissa 131 solua häviää kehityksen aikana

Soluja häviää apoptoottisesti etenkin keskushermoston kehittyessä Kehitysgeenit Soluja häviää apoptoottisesti etenkin keskushermoston kehittyessä

Apaf-1 säätelee keskushermoston kehitystä myös selkärankaisilla Kehitysgeenit Apaf-1 säätelee keskushermoston kehitystä myös selkärankaisilla

Malliorganismit: Drosophila melanogaster

Drosophila melanogaster klassinen sytogenetiikan malli eläinkunnan puolella käytetty koko 1900-luvun tarpeeksi pieni, nopeasti lisääntyvä ja helposti manipuloitavissa geneettisesti

Drosophilan elämä

Aikuisen kärpäsen ulkoisten rakenteiden mallit valmiina jo toukan imaginaalilevyissä

Jättiläismäiset polyteenikromosomit toukkavaiheissa mahdollistavat mikroskooppisen geenilokalisaation vastaava suurennos diploidista ihmisen interfaasi-vaiheen tumasta

Geneettinen muokkaus

Lääketieteen Nobel 1995 Eric Wieschaus Edward B. Lewis Christiane Nüsslein-Volhard

Homeoottiset transformaatiot Kehitysgeenit Homeoottiset transformaatiot villityyppi Antennapedia mutantti

Hox-geenit kärpäsestä ihmiseen Kehitysgeenit Hox-geenit kärpäsestä ihmiseen

HOXit säätelevät raajan rakenteiden “jaokkeita” Kehitysgeenit HOXit säätelevät raajan rakenteiden “jaokkeita”

HOXit säätelevät taka-aivojen jaokkeellisuutta Kehitysgeenit HOXit säätelevät taka-aivojen jaokkeellisuutta

HOXit säätelevät suolen eri osien jaokkeisuutta… jne. Kehitysgeenit HOXit säätelevät suolen eri osien jaokkeisuutta… jne.

Lateraali-inhibitio: Notch-Delta Kehitysgeenit Lateraali-inhibitio: Notch-Delta

Notch signalointi ja lateraali-inhibitio Kehitysgeenit Notch signalointi ja lateraali-inhibitio

Malliorganismit: Selkärankaiset

Malliorganismit: Kynsisammakko Xenopus laevis

Xenopuksen elämä

Spemannin klassiset kokeet vesiliskolla… Lääketieteen Nobel 1938 Spemannin klassiset kokeet vesiliskolla…

…mutta vasta kynsisammakko kertoi mistä on kysymys Kehitysgeenit …mutta vasta kynsisammakko kertoi mistä on kysymys

Malliorganismit: Danio rerio- seeprakala

Miksi seeprakala?

Seeprakalan elämä

Helppo kasvattaa…

…helppo manipuloida -mutageneesi

Malliorganismit: Kana – Gallus domesticus

Kana malliorganismina helppo kasvattaa ja manipuloida in vitro kana-viiriäskimeerat ovat auttaneet ymmärtämään mm. hermostopienan vaellusta ja erilaistumista käytetyin malli raajasilmun erilaistumiselle Immuunijärjestelmän toiminta

Hermostopienan vaellus ja erilaistuminen

Raajan kehitys ja kaavoittuminen

Kana malliorganismina Kehitysgeenit Kana malliorganismina SHH-,FGF- ja WNT-signalointi…

… säätelevät raajan kaavoittumista… Kehitysgeenit … säätelevät raajan kaavoittumista…

Kehitysgeenit Shh ja raajan kehitys

… ja karvan (höyhenien) kehitystä Kehitysgeenit … ja karvan (höyhenien) kehitystä

Malliorganismit: Hiiri – Mus musculus käytetyin nisäkäsmalli nopea lisääntymään, helppo kasvattaa voidaan manipuloida geneettisesti käytetyin ihmisen tautimalli

Hiiren elämä

Geeniteknologia

Transgeenisiin hiiriin perustuvien tieteellisten julkaisujen määrä

EGFP transgeeniset hiiret

Transgeeniteknologia HoxB7promoottori EGFP-geeniaktiivisuus kehittyvässä hiiren munuaisessa

Hiiri tautien mallina

Shh ja TGFb-perhe säätelevät hermostoputken kaavoittumista Kehitysgeenit Shh ja TGFb-perhe säätelevät hermostoputken kaavoittumista

”Elinspesifit” kehitysgeenit Kasvutekijät ja niiden reseptorit Myös transkriptiotekijät ja signaalimolekyylit osallistuvat elinkehitykseen (identiteetti ja kasvutekijöiden tai niiden reseptorien päällekytkentä)

Kehitysgeenit VEGF-C Vegfr2-/- VEGF-D Vegfr3-/- SS VEGFR-3 VEGFR-2 Angiogeneesi / Lymphangiogeneesi Vegfr2-/- Hemangioblastit eivät erilaistu, jakaannu, eivätkä vaella Sikiöt kuolevat varhain Vegfr3-/- verisuonten uudelleen muokkauksen häiriö -/- +/- E10 Kehitysgeenit

Lymfaattinen järjestelmä Injected Dye VEGFR-3 b-Gal Florence Sabin, 1904 Lotta Jussila, 2000

-/- WT

Ektodermaalinen dysplasia Kehitysgeenit EDA EDAR DKK WNT

Drosophilan ja selkärankaisten retinan rakenne ja kehitys

eyeless (Pax6) on silmän kehityksen pääkytkingeeni Kehitysgeenit eyeless (Pax6) on silmän kehityksen pääkytkingeeni (master regulatory gene)

Eyeless=pax6 säätelee silmän kehitystä myös selkärankaisilla Kehitysgeenit Eyeless=pax6 säätelee silmän kehitystä myös selkärankaisilla

Mikä minusta teki ihmisen?

Mikä erottaa meidät ihmisistä?

Ihmisen evoluutio…

Charles Darwin ja Galapagoksen sirkut

Ja serkut

Noin 2 miljoonaa vuotta sitten, Homo erectuksen aivojen koko kaksinkertaistui ja syntyivät nykyihmisen aivot. Aivoissamme on noin 100 miljardia hermosolua verrattuna Homo erectuksen 50 miljardiin hermosoluun. Kallon koko kasvoi ja muoto muuttui samanaikaisesti.

Aivojen evoluutio Mikrokefalia

Mikrokefalia-geenit Mikrokefaliini ASPM CDK5RAP2 CENPJ Isoilla apinoilla perusmuoto Olemme mutantteja ASPM Nopea evoluutio edelleen CDK5RAP2 CENPJ

Ihmisen ja simpanssin geeneistä 98,8% on samanlaisia!

Malarian mysteeri Plasmodium-itiöeläinten aiheuttama tauti

Malarian mysteeri Lisääntymisetu ihmiselle Muilla kädellisillä Neu5Gc ja omat plasmodiumit Lisääntymisetu ihmiselle

Jatkuuko ihmisen evoluutio?

Ihmisen nykyinen pitkä ikä on ongelma Ikääntymiseen liittyvät rappeutumissairaudet Keskushermosto Verenkiertoelimet Jne. Jne. Useimmat syövät Ylipainoisuuden aiheuttamat taudit Elämäntapataudit Tupakka Alkoholi