Marja Lantta-Hytönen/ Varpu Jokimaa TYKS 22.11.1999 Sekundaari amenorrea Marja Lantta-Hytönen/ Varpu Jokimaa TYKS 22.11.1999

Sekundaari amenorrea Jos aiemmin menstruoineella naisella kuukautiset poissa yli 6 kk Esiintyy 1-3 %:lla naisista Etiologiana yleensä asteittain etenevä krooninen anovulaatio, joka nuorilla yleensä hypotalamus-hypofyysihäiriö premenopausaalisilla ovarion toimintahäiriö Onko kyseessä gynekologinen sairaus (elimellinen vika, toiminnan häiriö) vai muuhun tautiin liittyvä oire ?

Sekundaari amenorrean etiologia I FYSIOLOGISET SYYT - puberteetti, raskaus, imetys, menopaussi

Sekundaari amenorrean etiologia II PATOLOGISET SYYT 1) Hypotalaaminen häiriö A. Toiminnallinen häiriö - ympäristön/elintapojen muutos - fyysinen ja psyykkinen stressi - raskas fyysinen harjoittelu

Sekundaari amenorrean etiologia A. Toiminnallinen häiriö - laihduttaminen (jos painon pudotus normaali painosta 10-15 %,  anorexia nervosa) Mekanismi: - välittyy CRH:n kautta - GNRH:n pulssittaisen erityksen frekvenssi ja/tai amplitudi  - gonadotropiinitaso  - kortisolitaso 

Sekundaari amenorrean etiologia A. Toiminnallinen häiriö - lihavuus Mekanismi: - hyperinsulinemia ja insuliiniresistenssi  androgeenieritys  - rasvakudoksen erittämät leptiinit - aivojen neuropeptidit (neuropeptidi Y) (leptiinien ja neuropeptidi Y:n vaikutus- mekanismi epäselvä)

Sekundaari amenorrean etiologia A. Toiminnallinen häiriö - lääkkeet - psyykenlääkkeet - GNRH-agonistit - huumeet - LH- ja FSH-tasojen lasku - endokriinisen elimistön sairaus - hypo- ja hypertyreoosi - Cushingin tauti - diabetes mellitus - hypoparatyreoosi - Addisonin tauti

Sekundaari amenorrean etiologia B. Keskushermoston orgaaninen vika - aiheuttajana harvinainen - syynä: - infektio - toksiset tekijät (alkoholi) - trauma - kasvaimet (kraniofaryngioomat, glioomat ym.)

Sekundaari amenorrean etiologia II PATOLOGISET SYYT 2) Hypofyysihäiriö - Sheehanin oireyhtymä - hypofyysiadenoomat - yleisiä, 10 % päänalueen kasvaimista - erittävät esim. prolaktiinia, kasvuhormonia, ACTH:ta - hypofyysin prolaktiinieritystä stimuloivat lääkkeet - muita hyperprolaktinemian syitä: maksakirroosi, uremia, tyhjä-sella-oireyhtymä, PCOS, hypotyreoosi - 1/3:ssa sekundaari amenorrea-tapauksista syynä on hyperprolaktineamia

Sekundaari amenorrean etiologia II PATOLOGISET SYYT 3) Kohtuperäiset syyt - kohdunsisäiset kiinnikkeet (infektiot, Ashermanin syndrooma) - kohdun limakalvon puuttuminen (TBC) - kryptomenorrea (elektrokoagulaatio-, kryohoito-, konisaatioarpeumat, cervixin alueen kasvaimet - kohdunpoisto

Sekundaari amenorrean etiologia II PATOLOGISET SYYT 4) Ovariotaso A. Hyperandrogenismi - PCOS - androgeeneja erittävät ovariotuumorit - Huom ! Lisämunuaisen tuumorit ja hyperplasiat - kts. Tiina Vaarin luento/TYKS 25.10.99

Sekundaari amenorrean etiologia II PATOLOGISET SYYT 4) Ovariotaso B. Munasarjojen toiminnanvajaus Hypergonadotrooppinen hypogonadismi - Varhainen muoto, ”gonadal dysgenesis” - primaari amenorrea tai menopaussi alle 20-vuotiaana (Aittomäki, 1996) - Myöhempi muoto, ”premature ovarian failure, POF” - menopaussi 20-40 v:n iässä - esiintyy 1 %:lla naisista - Yhteisenä piirteenä: -kohonnut gonadotropiinitaso - laskenut E2-taso - munassarjan follikkeleiden puuttuminen/vähyys - amenorrea

Gonadaalisen dysgeneesin/ POF:n patogeneesista 1. Alkusukusolujen vaellus sukuharjanteesta ”primitiiviseen gonadiin” jää vaillinaiseksi ja solupopulaatio on siksi pieni 2. Sikiönkehityksen aikainen häiriö aiheuttaa (ilmeisesti apoptoosimekanismilla) alkusuku-solujen kiihtyneen atresian (vrt. Turnerin syndrooma) 3. Säätelevä viesti ei mene perille, ns. ”resistant ovary syndrome” (histologia normaali)

Ovarioiden toimimattomuuden syyt voivat olla: ulkoisia (A) geneettisiä (B) autoimmuunipohjaisia (C) idiopaattisia

A. Ulkoiset syyt toistuvat ovarioihin kohdistetut leikkaukset ovarioiden poisto sädehoito sytostaattihoito ovarioiden toiminnan lamaavat infektiot (sikotauti)

B. Geneettiset syyt heterogeeninen joukko munasarjojen vajaatoimintaa aiheuttavia tekijöitä Turnerin oireyhtymä (45,X, mosaiikkimuodot) parhaiten tunnettu gonadaalinen dysgeneesi spontaani menarche 3-9 %:lla alkusukusolujen atresian kiihtyminen autosomaalinen resessiivinen periytyminen XX gonadaalinen dysgeneesi (Aittomäki -96) FSH-reseptorigeenin mutaatio

B. Geneettiset syyt autosomaalinen dominantti periytyminen tai x-kromosomin kautta periytyminen Vegetti et al., 1997: sporadinen POF (menopaussi 31.0 v) familiaalinen POF (31 %) (menopaussi 37.5 v) fragile-X-premutaation kantajat mitattu merkitsevästi korkeampia FSH-pitoisuuksia 13-31 % kehittää POF:n Perraultin syndrooma galactosemia familiaalinen blefarofimoosi

C. Autoimmuunitaustaa POF-potilailla autoimmuunipohja jopa 20 %:ssa POF-potilailla todettu steroidisolu-, ovario-, ja FSH/LH-reseptorivasta-aineita POF voi liittyä myös muihin autoimmuunipoly-endokrinopatioihin, kuten Addisonin tauti autoimmuuni tyreoidiitti Schmidtin syndrooma (Addison + hypotyreoosi) APECED (= autoimmuuni polyendokrinopatia - kandidiaasi - ektodermaali - dystrofia)

Sekundaari amenorrean erotusdiagnostiikka raskauden poissulku oireen takana mahdollisesti piilevien tautien tunnistaminen ja hoito amenorreaan liittyvien terveysriskien eliminointi

Anamneesi: yleissairaudet lääkkeiden käyttö ympäristön/elintapojen muutos stressi, fyysinen harjoittelu painonmuutokset

Status: pituus, paino galaktorrean esiintyminen estrogeenin puutosoireet hyperandrogenismiin viittaavat oireet kilpirauhasen, lisämunuaisen sairauksiin liittyvät oireet

SEKUNDAARI AMENORREAPOTILAAN TUTKIMINEN Gynekologinen uä-tutkimus HCG, PROL, TSH, FSH (androgeenit ?) PROL  PROL. norm. hypofyysi- progestiinikoe adenomat + - PCOS ? FSH-taso norm. tai   Munasarjojen (TRH-LRH-rasitus) vajaatoiminta estrogeeni-progestiinikoe + - Karyotyyppi Hypotalaaminen Kohtuperäinen tyreoidea- ja lisämunuais- Hysteroskopia, vasta-aineet -grafia (alle 35-v.)

Sekundaari amenorrean hoito etiologian mukainen syklinen progestiini muutaman kk:n ajan hyperprolaktinemian hoito (lääkkeet) kohtukiinnikkeiden operatiivinen hoito mikäli raskaus tavoitteena, ovulaation induktio, ovum donatio (gonadal dysgeneesi) HRT (e-pillerit)

Amenorrean terveysriskit 1) Amenorrea + hyperestrogenismi - esim. PCOS-potilaat - endometriumin hyperplasia- ja ca-riski  - ovarioca:n riski  - postmenopausaalisen rintaca:n riski 

Amenorrean terveysriskit 2) Amenorrea + hypoestrogenismi esim. hypotalaaminen amenorrea ja eri syistä johtuvat POF / gonadal dysgenesis - osteoporoosi - sydän- ja verisuonitaudit

Sekundaari amenorrea on oire, ei tauti kirjava etiologia vaatii gynekologin huolellista tutkimista sek. amenorrea-potilaiden joukossa saattaa olla niitä, joilla suurentunut riski sairastua muiden endokriinisten elinten tauteihin (kilpirauhanen, Addisonin tauti) gonadal dysgeneesi-tilanteissa geneettinen neuvonta

Viitteet: 1. Lamberg, Koivisto, Pelkonen: Kliininen endokrinologia 2. Baird David: Amenorrhoea. Lancet 1997; 350:275-279 3. Warren M: Evaluation of secondary amenorrhea. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996; 81:437-442 4. Miller et al.: Amenorrheic Bone Loss. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999; 84:1775-1783 5. Vegetti et al.: Inheritance in idiopathic premature ovarian failure: analysis of 71 cases. Human Reproduction 1998; 13:1796-1800 6. Murray et al.: Serum concentrations of follicle stimulating hormone may predict premature ovarian failure in fraxa premutation women. Human Reproduction 1999; 14:1217-1218 7. Conway et al.: Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Fertility and Sterility 1996; 65, No 2; 337-341 8. Aittomäki Kristiina: Genetics of hereditary ovarian dysgenesis, 1996