Lapsuusiän kantasolusiirrot HUS:ssa 1990-2012 Kim Vettenranta, dos. Osastonylilääkäri, K10

Lapsuusiän allogeenisen luuydinsiirron (luuytimen vaihdon) aiheet Vakiintuneet ALL, 2. remissio Noin ½ kokonaisuudesta, noin 2/3 ALL-siirroista ALL, 1. remissio Määrä laskussa AML 1 ja 2 CR, määrä pieni ja vakaa Vaikea aplastinen anemia, määrä vakaa KML, toistaiseksi ei vielä luovuttu Muut: JMML, MDS, FHL, DBA, SCID jne. 28.5.2013 kvettenranta

Lapsuusiän allogeenisen luuydinsiirron (luuytimen vaihdon) aiheet Kokeelliset Synnynnäiset aineenvaihduntasairaudet Mukopolysakkaridoosit (Hurler) Kiinteät kasvaimet Haploidenttiset ja adoptiivinen soluterapia 28.5.2013 kvettenranta

Allogeenisten siirtojen aiheet 28.5.2013 kvettenranta

Lapsuusiän suuriannoshoidon ja autologisen kantasolutuen aiheet Vakiintuneet Neuroblastooma (st. 3 & 4) Lääkehoidolle reagoivat aivokasvaimet Siirtymävaiheessa Ewing/PNET Kokeelliset rhabdomyosarkooma, Wilms, osteosarkooma, retinoblastooma, itusolukasvaimet 28.5.2013 kvettenranta

Autologisen kantasolutuen aiheet lapsilla 28.5.2013 kvettenranta

Autologinen kantasolutuki vuosien varrella 28.5.2013 kvettenranta

Lasten siirrot HUS:ssa 28.5.2013 kvettenranta

Lasten siirrot HUS:ssa 28.5.2013 kvettenranta

Lasten URD-siirrot HUS:ssa 28.5.2013 kvettenranta

Istukkaverisiirrot HUS:ssa 28.5.2013 kvettenranta

Istukkaveren kantasolut sisarukselta kerätty talteen 1994=> mikäli sisarus hoidossa mahdollisesti kantasolusiirtoa tarvitsevan sairauden vuoksi kerääminen ongelmallista keruutoiminnan laatua ei pystytä takaamaan hyvin pienen volyymin vuoksi vain noin 10% kerätyistä siirteistä tulee käytetyiksi korvaavien siirteiden saatavuus parantunut istukkaveripankkien kattavuus lisääntynyt aikuisluovuttajia rekisteröity jo yli 20 miljoonaa emme jatka keräämistä V/13 lähtien 28.5.2013 kvettenranta

Minkälaisia tuloksia on saavutettu?

ALL 1. remissiossa, luovuttajatyypin vaikutus 28.5.2013 kvettenranta

ALL 2. remissiossa, luovuttajatyypin vaikutus 28.5.2013 kvettenranta

Toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus 28.5.2013 kvettenranta

Toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus 28.5.2013 kvettenranta

Lapsuusiän AML siirrot 28.5.2013 kvettenranta

Lapsuusiän AML siirrot 28.5.2013 kvettenranta

Autologinen kantasolutuki neuroblastoomassa 28.5.2013 kvettenranta

Lapsuusiän vaikea aplastinen anemia 28.5.2013 kvettenranta

Entä pitkäaikaisvaikutukset?

Seuranta allogeenisen luuytimen vaihdon jälkeen chimaerism min. at 1, 3, 6, 9, 12 (18 and 24) mos ophthalmology (if TBI) annually dental (age < 7 yrs) at 6 mos, then annually (age > 7 yrs) at 6 and 12 mos pulmonary spirometry (age > 6 yrs) URD at 6, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42 and 48 mos, then annually sibling graft recipients at 6 and 18 mos oscillometry for age 3-4 yrs body box < 85 cm cardiac (echo, ECG) at 1, 2, 3, 5 and 10 yrs thyroid (if TBI) annually FSH, LH, testosterone (b) (age > 8 yrs) annually FSH, LH, estradiol (g) (age > 7 yrs) at 6, 12 and 18 mos, then annually gynecologist (g) (age > 13 yrs) annually physical stress at 6, 12, 18 and 24 mos, then annually stress-ECG at 1 and 5 yrs lipids annually (chol, trigly, HDL/LDL, insulin, B-gluc) 28.5.2013 kvettenranta

bil kohonnut,asat tai alat <2xnorm   score 0 score 1 score 2 score 3 paino / pituus Lansky / Karnofsky 100 % 80-90% 60-70% <60% IHO % ihon m2 ei oireita <18%, ei skleroottisia muutoksia 19-50% TAI skleroosia >50% tai syvää skeroosia,liikuntaesteitä jne. SUU lieviä oireita, syöminen ok keskivaikeat muutokset, vaikuttaa syömiseen huomattavat muutokset, huomattava vaikutus syömiseen SILMÄT lieväati kuivat silmät, ei vaikutusta ADL toimintoihin kuivat silmät (kostutusta>3 x/vrk), ei näön heikkemistä vaikea silmien kuivuus, vaikeuttaa ADL toimintoja, näkö heikentynyt kaihi GI pahoinvointia, ripulia jne painon lasku < 5% oireita, painon laskua 5-15% painon laskua >15%, lisäravinteiden tarve tai esof. dilataatio MAKSA norm lab arvot bil kohonnut,asat tai alat <2xnorm bil tai entsymit 3-5x norm arvo bil tai entsyymit >5x norm arvo KEUHKOT lievät oireet (hengästyy portaissa jne) keskivaikeat oireet (hengästyy tasaisella kävellessä ) vaikeat oireet (mm. lisähapen tarve) FEV1 >80% 60-79% 40-59% <39% NIVELET ja FASCIA lievää jäykkyyttä käsissä tai jaloissa, EI vaikutusta ADL toimintoihin ed.lisäksi liikelaajuuksissa laskua, vaik. ADL toimintoihin lisäksi kontraktuuria, huomattava vaik. liikumiseen ja ADL toim. GENITAALIT lieviä oireita tutkittaessa keskivaik. oireita tutkittaessa lisäksi striktuuraa jne. huomattavaa kipua yhdynnässä Lisäksi arviolla 0= ei oireita , 1 = mild , 2= moderate, 3= severe 1. ruokatorven ahtaumaa 4. perifeerinen neuropatia 7. eosinofilia >500 2. perikardieffuusio 5. nefroottinen sdr 8.______________ 3.kardiomyopatia 6 . tromb < 100 9._______________ kynnet ei kyllä 28.5.2013 kvettenranta

Kokonaisuus Oeffinger et al., NEJM 2006;355:1572 ja Robison et al., Cancer 2005;104:2557-64 > 10 000/20 000 pitkäaikais ”survivoria” 2/3:lla vähintään yksi krooninen ongelma 1/3:lla vaikea/henkeä uhkaava Riski x 8 vs. verrokkiväestö Hodgkin, CNS-tuumorit, thx:n XRT, alkylaattorit 28.5.2013 kvettenranta

Toinen syöpä I Uuden syövän riski x 6 Riski lisääntyy ”ikääntymisen” myötä Rintasyöpä, tyreoidea-ca, t-MDS/AML T-MDS/AML, annosriippuvainen Riskissä plateau > 10-v. Alkylaattorit (5, 7), topo II inhibiittorit (11q23) Sädehoito (annos, (nuori)ikä, lisääntyvä) Paikallinen tai TBI Rinta/keuhko/tyreoidea, CNS ja osteosarkoma 28.5.2013 kvettenranta

Toinen syöpä II Geneettinen predispositio Seuranta (ACSn suosituksia) RB-deleetio (bilat. retinoblastooma) Ad 30% at 40-yrs. Li-Fraumeni Polymorfismit (esim. TPMT) Seuranta (ACSn suosituksia) Rintasyöpä Vuosittain ad 25-v., sitten puolivuosittain Mammografia ja MRI vuosittain 8 v. sädetyksestä tai 25-v. iästä Kolorektaalisyöpä Kolonoskopia 5 v. välein 10 v. sädetyksestä tai 35-v. iästä 28.5.2013 kvettenranta

Neurokognitiiviset Pään sädehoito (> 18 Gy), HD-MTX, HD-ARA-C, it MTX Leukoenkefalopatia, valkean aineen ”kato” Riski: XRTn annos, ikä, CNS-XRT + kemo, tytöt Erityisriski: CNS-tuumorit, leikki-ikäiset Primaarituumorin ja oper. vaikutus (astrosytoomat)? Vaikutus progressiivinen, non-lin. => IQ laskee Uudet > vanhat taidot Neuropsyk. poikkeavuudet: kaikki CNS-tuumoripotilaat, ad 40% ALL-potilaista ”erityis” opetus: CNS-tuumorit (70-80%), ALL (40-50%) Suositus (ACS): toistettu neuropsykologin tutkimus ja kuntoutustarpeen arviointi 28.5.2013 kvettenranta

Kardiovaskulaariset I Kardiomyopatia, perikardiitti, insuff. Sydänperäinen kuolleisuus x 8 (at 20 yrs.) Subkliininen vas. kammion dysfunktio Heikentynyt supistuvuus ja lisääntynyt after-load Laaja, kotimainen TAYS-vetoinen projekti alkamassa Antrasykliinit (doxo, dauno, idarubisiini) Vahvasti annosriippuvainen, systolinen Kumulatiivinen riski 20% at 20 yrs (250 mg/m2) XRT potentoi riskiä Mediastinaalinen XRT => koronaaritauti-riski 21% at 20 yrs. Hodgkin: ½ läppävaurio, ¾ johtumishäiriö 28.5.2013 kvettenranta

Kardiovaskulaariset II Metabolinen sdr/DM II (TBI, cGVHD) Vartalolihavuus lisääntynyt (pojat) Rasvaprofiili epäedulliseen suuntaan Alentuneen fyysisen aktiivisuuden vaikutus? Riskitekijät/preventio Laaja, kotimainen TAYS-vetoinen projekti alkamassa Suositus: säännöllinen seuranta Frekvenssi annoksen mukaan, pääosin vuosittain Riskitilanteet (raskaus) 28.5.2013 kvettenranta

Keuhkofunktio Keuhkojen XRT => fibroosi ja pneumoniitti, heikentynyt rasituksen sieto Riski 5-15%:lla (10-20 Gy), jos peitto > 30% Kattaa esim. kaikki TBI-potilaat cGVHDn keskeinen kohde-elin Varhainen leikki-ikä => rajoittunut thx:n kasvu Kemoterapia (bleo, DTIC, BCNU) Seurantasuositus (ACS): vuosittain 28.5.2013 kvettenranta

Kasvu > 1 SD menetys XRT => hypotalamus vaurio (ikä) 1/3 aivokasvainpotilaista 10-15% ALL-potilaista Kasvupyrähdys jää vajaaksi XRT => hypotalamus vaurio (ikä) Annos: GH > LH/FSH/TSH > panhypopituitarismi GH-hoito => ”catch-up” Ellei myös spinaalisädetystä/TBI:a annettu Ei näyttöä GHn relapsiriskiä lis. vaikutuksesta Vaikutus SMNn esiintymiseen (meningeoomat) ? Seurantasuositus: tiivis, kasvukauden ajan 28.5.2013 kvettenranta

Gonadifunktio I Pojat Oligo/azospermia (> 3 Gy) + testosteronituotanto Germinaali epiteeli > Leydingin solut Kivesten sädehoito (0.1 Gy =>) Vahva annos- ja ikäriippuvaisuus (käänteinen) Hypergonadotroooppinen hypogonadismi Viivästynyt puberteettikehitys Pre- ja peripubertaaliset herkimpiä < 3-4 Gy => spermatogeneesin toipuminen mahdollinen TBI => hypogonadotrooppinen hypogonadismi Alkylaattorit => annosriippuvainen vaikutus Reversiibeli ad 70%:lla 28.5.2013 kvettenranta

Gonadifunktio II Pojat, jatk. Aikuisiällä kompensoitu Leydigin solu vaurio LH koholla, testo norm. tai voimistuneet FSH- ja LH-vasteet Sperman talteenotto ennen hoidon aloittamista iän/kehitysasteen salliessa Siemennesteanalyysi aikuisiällä cGVHDn aiheuttamat rakenteelliset vauriot Seurantasuositus (ACS): vuosittain Peripubertaalisesti kahdesti vuodessa 28.5.2013 kvettenranta

Gonadifunktio III Tytöt XRTn vaikutus jälleen annos ja ikä (suora) riippuvainen Hypotalamus/fyysi, ovaariot, kohtu Prepubertaalinen ovario verraten säderesistentti 12-20 Gy => prim. amenorrea ja viivästynyt puberteetti ”vain” ad 70%:lla Sek. amenorrea reversiibeli 50-60%:lla TBI (10-12 Gy) Osalle hypergonadotrooppinen hypogonadismi Ennenaikainen menopaussi (ad 30%, riski > x 10) Myös ennenaikainen puberteetti mahdollinen 28.5.2013 kvettenranta

Gonadifunktio IV Tytöt, jatk. Myeloablatiiviset alkylaattoriannokset (CTX, Bu) => pysyvä ovaariovaurio Ennenaikainen menopaussi cGVHDn aiheuttamat rakenteelliset vauriot Raskaudet Keskenmenoriski (XRT) Kraniospinaalinen x 3.6; lantion x 1.7 Synn. anomaliat: ei näyttöä riskin lisääntymisestä Ovaariokudoksen talteenotto edelleen kokeellista Seurantasuositus (ACS) Vuosittain Peripubertaalisesti kahdesti vuodessa 28.5.2013 kvettenranta

Muut kohteet Hypo/hypertyreoosi, ca: XRT Hyperprolaktinemia (amenorrea, libido) ACTH-vaje Munuaiset Glomerulaarinen/tubulaarinen, nefroottinen s. Silmät (kaihi, sicca) Suu ja hampaisto Xerostomia, hampaiston kehitys, karies Iho Alopecia, pigmentaatio, luomet, cGVHD Muskuloskeletaaliset Osteoporoosi (steroidihoito, hypogonadismi) Konventionaalisen hoidon vaikutus ilmeisen vähäinen Rangan kasvu (ryhti), raajojen pituus, osteonekroosit, eksostoosit Kuulovauriot (cis-platina) 28.5.2013 kvettenranta

Rokotukset Uusintarokotukset vain TBIn jälkeen Muistisolut katoavat Toteutus nla:ssa/koulussa Aloitus, kun immunosuppresio kevennetty/lopetettu Elävät, kun cGVHD poissa 28.5.2013 kvettenranta

Lapsuusiän allogeeniset kanta-solusiirrot HUS:ssa 1993-2006 (LK Lilli Leimi) Kokonaiseloonjääminen 65% (allo) Toksinen kuolleisuus 19% 38% sisarusluovuttajista alle kouluikäisiä Kokonaiseloonjääminen (OS): MFD 75% > MUD 56% Itäminen (ANC >500): D19 (mediaani) Hoitoaika HUS:ssa: 55 pvää (mediaani) Aika: toimepiteeseen liittyvä kuolleisuus (TRM) 60%->35%, OS:ssa ei muutosta 28.5.2013 kvettenranta

Lapsuusiän allogeeniset kanta-solusiirrot HUS:ssa 1993-2006 (LK Lilli Leimi) akuutti GVHD: 37%/26%/32%/5% (gr. I-IV) krooninen GVHD: 42% (48%/52%)(L/E) Elämän laatu siirron jälkeen (n=152) hyvä 58% lievästi heikentynyt 35% merkittävästi heikentynyt 7% 28.5.2013 kvettenranta

Lapsuusiän kantasolusiirrot 2010-luvulla Määrä verraten vakaa Ei uusia, suuria dg-ryhmiä Haploidenttiset siirrot ”stem cell platform”, adoptiivinen immunoterapia Veren kantasolut > luuydin Istukkaveri vain pienessä roolissa (noin 10%) Kohdennettu hoito: esihoito, GVHD Autologiset Siirtymä haploihin ja adoptiiviseen soluterapiaan 28.5.2013 kvettenranta

Kiitokset mielenkiinnosta!