Vastasyntyneenä todetun virtsatieanomalian seuranta ja ennuste 5.10.2012 Lastentautien erikoislääkäri, lastennefrologi Laura Linkosalo Tays

Sidonnaisuudet Ferring Lääkkeet Oy kustantama koulutus + luentopalkkio Novartis kustantama koulutus

Sisältö CAKUT (congenital anomaly of kidney and urinary track) yleistä lyhyesti Seuranna indikaatiot Seuranta ja ennuste eri anomaliatapauksissa 1. Nefronien muodostumishäiriö Munuaisagenesia, munuaisdysplasia, polykystinen munuaistauti (ADPKD, ARPKD) 2. Migraatio- ja fuusiohäiriö Ektopia, hevosenkenkämunuainen 3. Kollektiosysteemin epämuodostumat Kaksoissysteemi, hydronefroosi: PUJ-obstruktio/stenoosi, UVJ-obstruktio, VUR, urethraläppä

CAKUT yleistä: Munuaisanomalioita esiintyy 0.5% kaikista raskauksista (2.yleisin syn.sydänvikojen jälkeen) 50% UÄ:llä sikiöiltä diagnosoiduista epämuodostumista virtsatieanomalioita Suurin osa (yli 80%) dg jo raskaus-aikana, mutta jopa 1/6 dg muuttuu postnataalisessa UÄ:ssä (n=256) Lasten ja nuorten kroonisessa munuaissairastavuudessa CAKUT merkittävä 40%:lla lapsista, joilla CKD tai ESRD perussyy CAKUT Virtsateiden ulkopuolinen poikkeavuus lisää CAKUT:n liittyvää morbiditeettiä

CAKUT:n huonon ennusteen merkkejä Oligohydramnion, LBW, ennenaikaisuus, munuaisparenkyymin kaikurakenteen muutos suurimmassa osassa tapauksista CAKUT ainut löydös, (yli 500 sdr:ssa CAKUT mukana) Lukuisia geenejä mm: PAX2, KAL, EYA1, AGTR2, HNF-1β, TCF2, GATA3, MKK, SALL1, LMX1β: ei seulota rutiinisti Sdr epäily ektrarenaalisten oireiden perusteella

Seurannan indikaatiot: Selvittää mahdollisen munuiasvaurion vaikeusaste Tarkempi selvitys vauriosta yleensä vasta ensimmäisen ikävuoden aikana Estää lisävaurion synty Selvittää/huomata kasvun myötä mahdollisesti syntyvä/vaikeutuva munuaisvaurio Mahdollistaa munuaisvauriosta huolimatta lapsen normaali kasvu ja kehitys

1.Agenesia, hypoplasia (1) Toisen tai molempien munuaisten puuttuminen tai pienuus unilateraalinen 1/1000, bilateraalinen 1/3000- 1/10000 Voi aiheuttaa oligihydramnionin keuhkohypoplasia Syitä: kudosaiheiden migraatiohäiriö (useita geenejä), vaikea VUR, vaikea obstruktio, DMA, äidin vaikea A- vit.puutos?

Agenesia, hypoplasia (2) liittyy osana myös sdr:n (VATER, VACTERL) ja geenivirheisiin Muita agenesiaan ja hypoplasiaan liittyviä häiriöitä sensorineuraalinen kuulo-ongelmia (40%) ovario-uterus-anomalioita (35%) pojilla siemenjohdinten anomalioita selkärangan kehityshäiriöitä ei kuitenkaan seulota rutiinisti Ei-affisioituneen munuaisen kuuluu kasvaa kompensatorisesti kookkaana (syntyessä ±) jos ei kompensat.kookas  epäile myös ko.munuaisen ongelmaa (30% KIMONO)

Agenesia, hypoplasia (3) Jos toisellakin puolella lievempi kehityshäiriö  voi tulla RR-(11-15%), infektio- tai vajaatoiminta-ongelmaa, prot.uriaa  seuranta kasvukauden yli Tutkimukset: varmistettava, ettei ektooppisesti sijaitsevaa munuaista (MAG3 tai DMSA) VUR:n poissulku miktiolla(?), munuaisen kasvun seuranta UÄ:llä jos agenesia ja munuaisen kasvu ok, eikä muita ongelmia, seuranta UÄ 3kk, 6kk, 1v, 3v, (7v, 15v), mikroalbuminurian poissulku 15v-16v+RR, hypoplasia koko kasvukauden

2. Multikystinen dysplasia (1) 1/2000-1/4000, yleisin munuaiskystatauti lapsilla voi olla vain osassa munuaista harvoin kokonaan molemminpuolinen, mutta 20- 30% jotain dysplasiaa myös vastakkaisella puolella Aiheuttajana antenataali obstruktio vur geneettisiä muotoja 15-25% terveellä puolella VUR maligniteettiriski ei enää aihe automaattisesti nenefrektomiaan

Multikystinen dysplasia (2) samanlainen seuranta kuin agenesiassa /hypoplasiassa, mutta maligniteettiriskin vuoksi uä seurantaa jatketaan harvakseltaan koko kasvukauden yli (3kk, 6kk, 1v, 3v, sitten 2-3 vuoden välein, jos ei ongelmia) RR-nousu tai toistuvat infektiot nefrektomia Jos toimintaosuus ≤10%, voi nefrektomoida Jos toimintaosuus isompi pyritään munuainen säästämään voi hävitä ensimmäisten ikävuosien aikana (27%) UÄ seurannan lopettaminen Pitkäaikaisennuste hyvä (krea, RR, prot.uria)

Multikystinen dysplasia (3) Saksalainen aineisto: 97 lasta, 87 seuranta keskim. 44 kk (15-115kk) Leikattu 17 25% hävisi, 60%kutistui, 15% pysyi ennallaan Ei malignoomia 19 (20%) toisessa munuaisessa poikkeavuutta (16/19 löydös UÄ:llä) Toisen munaisen operaatio 5 43% toisen munuaisen kompensatorinen hypertrofia 3 lapsella lievä vajaatoiminta, monella marginaalisesti ↓ munuaisfunktio 5 RR-ongelmaa, 4 laukesi spontaanisti seurannan aikana (kutistuva munuainen) 7 UTI

3.Perityt polykystiset munuaistaudit ADPKD 1/1000-1/2000 Yl. esille nuoruus-aikuisiässä, yksittäisiä infantiilimuotoja  vaikeampi taudinkulku Maksa-, perna-, haima- ja keuhkokystat Osalla suvuista aivoaneurysmia RR-tauti, etenevä munuaisten vajaatoimintaESRD Seuranta kun RR-ongelma/todettuja kystia ARPKD 1/16000-40000 Munuais-ja maksa-affisio Hyvin vaihteleva taudinkuva, myös perheiden sisällä Alkuvaiheen hyvin vaikea keuhkotauti oligohydramnionin vuoksi, ESDR jo vastasyntyneenä Lapsuusiässä todettu RR-nousu ilman aiempaa taudin ilmentymää Joskus dg vasta aikuisena, maksa-affisio

4. Ektoopinen munuainen Yleensä lantion alueella, prevalenssi 1/1000 fuusioituminen johtaa hevosenkenkä- munuaiseen, prev. 1/400-800 Poikkeava sijainti/rakenne altistaa hydronefroosille (VUR), munuaiskiville ja hypoplasialle  hydronefroosin ja hypoplasian mukainen seuranta voi liittyä kromosomipoikkeamiin (Turner tytöistä 30%:lla hevosenkenkämunuainen), lisäksi potilailla sydän- ja cns-anomalioita Hevosenkenkämunuaisessa 32% vur, 23% pu-obstruktio, Willms-riski↑

5. Kaksoissysteemi (1) 0,8%:lla Ennenaikainen jakautuminen munuaisen keh.aikana 80%:lla myös tuplaureter Ylempään obstructio (cele), alempaan VUR Uä seuranta 1v ajan harvakseltaan (1-2kk, 6kk, 1v) Jos ei kehitä hydronefroosia, seuranta%

Kaksoissysteemi (2) Chileläinen tutkimus: 21 potilasta, keskim. 37kk seuranta Tot. 2-systeemi 71% VUR 48%, näistä 80% vaikea-asteinen Obstruktio 19% 43% ei ongelmia seuranta-aikana 48% UTI (n=10), joista 8:lla VUR 10 potilasta operoitiin (VUR, obstruktio, cele)

6. Antenataali hydronefroosi (ANH) (1) 1-5% raskauksista ANH gradus APD 2. trimester APD 3. trimester % postnatal pathology lievä 4- <7mm 7- <9mm 12 Keskivaikea 7-10mm 9-15mm 45 vaikea >10mm >15mm 88 kaikki - 36 CUA Guidelines Committee 2009 SFU luokittelu huomioi myös munuaiskudoksen ja munuaispikariston anatomian (0-IV) Spontaani korjautuminen riippuu vaikeusasteesta: I50%, II36%, III16%, IV3%

ANH (2) 30-40% ed. postnataalisesti, saman verran laukeaa itse ensimmäisten elinvuosien aikana Mitä lievempi sitä todennäköisemmin väistyy spontaanisti, ja sitä aikaisemmin paranee 98% lievistä (APD≤12mm) laukesivat, stabiloituivat tai paranivat seurannan aikana UPJ obstruktio määrä↑ APD:n kasvaessa, reflux ei korreloi APD asteeseen Kir. hoitoa vaatii 25% (5-50%) Huonoa ennustetta enteilee 1.kolmanneksella todettu ANH 3.kolmanneksen todettu ANH (2.kolmannes, paranee 80%)

Transientti hydronefroosi 41-88% 3. Kolmanneksen APD <8mm etiologia insidenssi tyyppilöydös Transientti hydronefroosi 41-88% 3. Kolmanneksen APD <8mm UPJ obstruktio 10-30% , 70% toispuolinen prev. 1:1000-2000 Toispuoleinen pelvis-kaliks-dilataatio, ureter normaali VUR 10-20% 1-2%:lla kaikista lapsista UVJ obstruktio/ megaureter 5-10% ANH + ureteral dilataatio Multikystinen dysplasia 4-6% PUV= urethraläppä/urethral atresia 1-2%, prev. 1/2000-25000 Molemminpuolinen ANH, paksuseinäinen rakko, leveä takauretra, oligohydramnion Ureterocele/ektooppinen ureter/2-systeemi 5-7% ANH + rakon pohjalla kystinen rakenne Consesnus statement for prenatal hydronephrosis 2010

? Antenataali hydronefroosi (4) jatkotutkimukset: A. Heti syntymän jälkeen ((0-)2-3vrk, virka-aikana), jos loppuraskaudessa + aloita AB 1.urethraläppä-epäily (paksuseinäinen rakko, jossa retentio ± ANH) 2.vaikea ANH ( ≥20mm) 3.bilateraalinen ANH ja ainakin toisella puolella (≥15mm) ANH 4.ainoan munuaisen ANH 5.ANH (≥10mm) + iso rakko / epäily parenkyymin redusoitumisesta / epäily kystisestä munuaisesta B. Muutoin 1-2 vkon iässä kotoa käsin, tarkista ennen kotiutumista virtsasuihku, RR, krea, kysc, k, PLV, ei ab ennen UÄ:tä. Antenataali hydronefroosi (4) jatkotutkimukset: profylaktinen ab hoito aloitetaan kun postnataali uä APD >10mm Postanataa-linen UÄ APD <10mm Kontrolli UÄ 4kk ja 1 vuosi, ab jos APD >10mm APD 10 - 14mm UÄ kontrolli 2-3kk Jos tilanne vakaa kontrolli UÄ 3kk kuluttua + 1 vuoden iässä Jos APD kasvaa, RMKG ± diureesinefro-grafia Urethraläppä-epäily, katetroi/varmis-ta virtsaaminen AB RMKG heti arkena APD ≥15mm AB RMKG (1kk), jos hydroureter tai VUR epäily uä:ssä VUR+ ja parenkyymi, RR, labrat ok  ab + kontrolli UÄ 4kk + 1v VUR+ ja epäily munuaisen hyvinvoinnin↓  kir.kons DMSA/nefrografia katetroituna Diureesinefro-grafia (6vkoa), jos PU-obstruktio-epäily ? Nefrologin/lasten-urologin konsultaatio Ohjelmoi vierihoidosta Toispuolinen kystinen dysplasia  UÄ 1-2 vkoa kotoa käsin, samat perustutkimukset kuin ANH ennen kotiutumista, aloita AB Jos UÄ:ssä muu poikkeava löydös ± hydronefroosi  konsultoi lastennefrologia Estolääke Kefexin 15-25mg/kg x1/vrk tai Trimopan 1mg/kg x1 /vrk(sic! merkki), varmista ab riittävyys seuraaviin tutkimuksiin asti

Kirurgista interventiota harkittava… Kirurgisen intervention todennäköisyys: jos APD >4cm aina >3cm  65% >2cm  20% <2cm  1-3% Kuka leikataan: AP- mitta >30mm AP-mitta > 20mm + pikaristo-dilataatio Funktio alle 30% Ketä seurataan ja ehkä leikataan: AP-mitta 15-30mm Ei pikaristo-dilataatiota Funktio yli 40% Ketä ei leikata: AP-mitta <15mm Ei pikaristo-dilataatiota Normaali funktio Wilcox ja Dhillon, Istanbul ESPN 2007, luento

7. PUJ-obstruktio Suurin osa korjautuu itsestään 1.ikävuoden aikana (munuaisen asento) Jos funktio hyvä (>40%)  yleensä säilyy riippumatta operoidaanko vai ei Kun funktio on lievästi alentunut (30-40%), voi operaatiosta olla hyötyä Jos funktio jo alussa huono (<30%), ei tilanne yleensä oleellisesti parane operaatiolla Leikkausindikaatiot: (Huono) tai huononeva funktio, lisääntyvä hydronefroosi ja parenkyymireduktio Jättihydronefroosi, toistuvat pyelonefriitit

8. Urethraläppä Pitkäaikaisennuste huono ESRD 17%-40%, krooninen vajaatoiminta 25-40% vain 22%-52% normaali funktio, kun km. seuranta-aika 5-12v v Huonoa munuaisfunktiota ennusti: raskausaikana: oligohydramnion, poikkeava kaikurakenne, munuaiskystat postnataalisesti: bilateraalinen VUR, munuaisten pieni koko, poikkeava kaikurakenne, kortikomedullaarisen differentaation häviäminen korkea krea/GFR lasku 1. ikävuoden aikana estolääkityksen aikana esiintyneet pyelonefriitit Dg ajankohta ei vaikuttanut ennusteeseen Kun munaisen volyymi >88.2ml/m2  ei ESDR riskiä

9. VUR (1) N. 1%:lla lapsista, sisaruksilla 27%, lapsilla 36% Lisää riskiä UTI:n ja munuaisarpiin, ei välttämätön näille Vastasyntyneen VUR:n spontaani paraneminen yleistä: gr.I,II  80%, gr III  50%, gr IV-V  ≤20% . Korjautumisen hidastumista ennustaa rakon dysfunktio ja todetut munuaisarvet Infektion aikana CRP yli 70 + APD≥ 10 yli 1v ryhmässä ennustaa arpia Tulevaisuudessa prokalsitoniini ennustavana tekijänä?

VUR (2) Ab-profylaksian aikaista infektiota ennusti DMSA:n poikkeava tulos (merkittävä alle 1v) Varhainen VUR dg Molemminpuolinen VUR Kr.hoidon indikaatiot Munuaisfuktion huononeminen, toistuvat UTI:t ab profylaksian aikana VUR potilailla aikuisena 12% pienemmät munuaiset kun verrokeilla Dilatoiva-VUR-pot 16% pienemmät kuin ei-dilatoiva-VUR Munuaisten koko korreloi GFR:n munuaisen koko tai parenkyymin paksuus ei korreloinut RR tai prot.uria

Brasilialainen tutkimus CAKUT 822 lasta (1989-2009), seuranta-aika keskim 43 kk Päätetapahtumat: UTI (30%), operaatiot (28%), RR (2,7%), CKD (6%) , kuolema (1.5%) tytöillä isompi riski infektioihin CKD riski↑ jos AHN exitus riski↑ kun syntymävuosi:1989-1999, ANH, CKD CKD 5 ennustavat tekijät: PUV 61%, poikia 96%, ANH muun muutoksen ohessa 65%

Ranskalainen työ 10 keskeytyssuositusta, joita ei toteutettu Dg gest.ikä Oligohydramnion Keskeytys-suositus Keskeytys- toteutus Toispuoleinen munuaishypoplasia (n=2) 35 Bilateraalinen munuaishypoplasia (14) 26.8±3.6 4 10 Urethraläppä (4) 29 1 MCKD/PKD (12) 24.3±4.7 5 Isoloitu urologinen poikkeavuus (2) 28 Ranskalainen työ 10 keskeytyssuositusta, joita ei toteutettu * 5 kuoli 1. Kk aikana * 3:lla kuolleista oligohydramnion * 5 elossa seuranta-aikana (keskim. 29kk) - normaali krea, - prot.uriaa eriasteisesti - 2 oligohydramnion Ei ennustavaa tekijää, jolla keskeytyssuositus

Viitteet: Assadi F. and Schloemer N. Simplified diagnostic algorithm for evaluation of neonates with prenatally detected hydronephrosis. IJKD 2012;6:284-90. Becker A.M. Postnatal evaluation of infants with an abnormal antenatal renal sonogram. Curr Opin pediatr. 2009;21(2):207-213. ESPN Handbook 2002. Gokce I et al. Clinical spectrum of antenatally detected urinary tract abnormalities with respect to hydronephrosis at postnatal ultrasound scan. Pediatr Surg Int 2012;28:543-552. Gökaslan F. et al. Evaluation and outcome of antenatal hydronephrosis: a prospective study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011;24(1):107-10. Hogan J et al. Renal outcome in children with antenatal diagnosis of severe CAKUT. Pediatr Nephrol 2012;27:497-502. Jang H.C., Park Y.J and Park J.S. Predicting factors of breakthrough infection in children with primary vesicoureteral reflux. Yonsei Med J 2012;53(4):748-752 Kumar S et al. Postnatal outcome of prenatally diagnosed severe fetal renal pelvic dilatation. Prenaral Diagnosis 2012;32:519-522. Kuwertz-Broeking E. et al. Unilateral multicystic dysplastic kidney: experience in children. BJU Int 2004;93(3):388-92. Melo F.B. et al. Early risk factors for neonatal mortality in CAKUT: analysis of 524 affected newborns. Pediatr Nephrol 2012;27.965-972. Nguyen H.T. et al. The society fot fetal urology consensus statement on the evaluation and management of antenatal hydronephrosis. Journal of Pediatric Urology 2010;6:212-231. Pohl M et al. Risk factors for renal insufficiency in children with urethral valves. Pediatr Nephrol 2012;27:443-450. Psooy K. and Pike J. Investigation and management of antenatally detected hydronephrosis. Can Urol Assoc J 2009;3(1):69-72. Quirino I.G. et al. Clinical course of 822 children with prenatally detected nephrouropathies. Clin J Am Coc Nephrol 2012;7:444-451. Roihuvuo-Leskinen H et al. The association of adult kidney size with chilhood vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol DOI 10.1007/s00467- 012-2274-x. Routh J.C. et al. Vesicoureteral Reflux. Current trends in diagnosis, screening and treatment. Eur Urol 2012;61:773-782. Simone S-C.Congenital anomalies of the kidney and urinary tract. CÍN ´2011- 6th CONGRESS OF NEPHROLOGY IN INTERNET. Sung J and Skoog S. Surgical management of vesicoureteral reflux in children. Pediatr. Nephrol 2012;27(4):551-561. Valent-Moric et al. Postanatal evaluation and outcome of infants with antenatal hydronephrosis. Ren Fail 2012;34(6):718-21. Weber S. et al. Prevalence of mutations in renal development genes in children with renal hypodysplasia: Results of the ESCAPE Study. J am Soc Nephrol 2006;17:2864-2870. Westland R et al. Renal injury in children with a solitary functioning kidney- the KIMONO study. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1533- 1541. Yamacake K.G.R. and Nguyen H.T. Current management of antenatal hydronephrosis. Pediatr Nephrol 2012;30:809-815. Ylinen Elisa. Ennen syntymää todettujen virtsateiden rakennepoikkevuuksien pitkäaikaisennuste. Väitöskirjatutkimus 2004.