Testosteronilisä hormonikorvaushoidossa – hyötyä vai haittaa? Laure Morin-Papunen Synnytys- ja naistentautien klinikka OYS

Testosteronipitoisuus naisella Ovariot tallella ei merkittävää testosteroninlaskua ad 60 v Ovariot poistettu testosteronitasot  40-50 % Female androgen insuffisiency syndrome matala S-T (?) JA libidon puute alakuuloisuus selittämätön väsymys Davis JCEM 1999

Testosteronin biokemiaa S-testosteronin puoliintumisaika lyhyt n.70mn Testosteroni: SHBG 66 % Albumiini 33 % Vapaana 1-2 % onko fysiologisesti aktiivisempi?? ER-vaikutus? S-testosteroni: 0.5 – 2.7 nmol/l Mittausteknikoiden luotettavuus? vain 10-20%:n tarkkuus matalilla pitoisuuksilla

Androgeenit ja terveysriskit Miehillä sydäniskemian riski x2.2 ateroskleroosi alkaa aikaisemmin miehillä (perinatal androgen surge  hormonal inprinting?)  androgeenit altistavat - estrogeenit suojaavat? EI! HERS ja WHI tutkimukset estrogeenit  CVD riskiä miehillä kastraatio ei vaikuta elinikään ¨doping¨: ei selvää vaikutusta CVD insidenssiin per os haitallisempi kuin muut muodot? eläinkokeet: T ja E vastakkaiset / ristiriittaiset vaikutukset naarailla ja uroksilla Liu et al. End Rev 2003

Seksuaalitoimintojen häiriöt Libidon puute Seksi ei nautittavaa Ei orgasmia nainen mies 18-29 v 32 % 14 % 27 % 10 % 26 % 7 % 30-39 v 13 % 24 % 8 % 28 % 40-49 v 30 % 15 % 17 % 9 % 22 % 50-59 v 17% 6 % 23 % USA, n=1749 n, 1410 m, 18-59 v Lauman et al. JAMA 1999

Seksuaalitoimintojen häiriöt Kuivat limakalvot Ongelmia erektiossa nainen mies 18-29 v 19 % 7 % 30-39 v 18 % 9 % 40-49 v 21 % 11 % 50-59 v 27 % USA, n=1749 n, 1410 m, 18-59 v Lauman et al. JAMA 1999

Seksuaalitoimintojen häiriöt tärkeimmät tekijät psyykkinen hyvinvointi sosiaaliasema koulutus korkeakoulu: 50% vähemmän ongelmia siviilisääty (naimisissa/ naimaton tai eronnut) aikaisemmin tapahtunut seksuaalinen hyväksikäyttö Ei selvää korrelaatiota testosteronipitoisuuden ja seksuaalihyvinvoinnin välillä Lauman et al. JAMA 1999 Australia, 1423 n, 18-75 v Davis et al. JAMA 2005

Ikääntymisoireiden esiintyvyys 50-59-vuotiailla suomalaisilla   Miehet % Naiset Keskittymisvaikeudet 79 82 Nivel- ja lihassärky 75 83 Yleisen hyvinvoinnin lasku 59 65 Hikoilu 73 Unihäiriöt 48 69 Väsymys 42 50 Aamuerekt. harveneminen 40 - Huimaus 36 Libidon lasku 27 Masentuneisuus 26 64

Testosteronipitoisuus ja seksuaalitoimintojen häiriöt 45-55v premenopaussi (n=57, 37 loppuun, 23 tiedot) 1v ja 5v free-T mittaus seksuaalihyvinvointi kysely free-T: ei muutosta, ei korrelaatiota seksuaalihyvinvointiin Gerber et al. Fertil Steril 2005

Liikunnan määrä vs. seksuaalihyvinvointi Gerber et al. Fertil Steril 2005

PreMP androgeenihoito 30-45 v (n=49, 34 loppuun, 31 tiedot) heikko libido S-testo < 2.2 nmol/l 12 vkoa crossover-tutkimus (28 vkoa) 10mg 1% testo-voide/placebo S-testo 1.04 ± 0.59 -> 2.58 ± 1.22 nmo/l FAI 1.9 ± 1.3 -> 5.5 ± 4.1 Goldstat et al. Menopause 2003

Testosteronin vaikutus Hyvinvointi +12.9 (range 0-110, p=0.003) normaalitasolle Seksuaalisuuden itsearviointi +15.7 (range 0-84, p=0.001) parani 50%:lla Masennuksen asteen arviointi -2.8 (range 0-63, p=0.06) Goldstat et al. Menopause 2003

Androgeenihoito ovarioiden/kohdunpoiston jälkeen 31-56 v (n=75, 34 loppuun, 31 tiedot) hevosestrogeeni 0.625 mg + placebo testo-laastari 150 ug testo-laastari 300 ug 12 vkoa S-testo 0.73 ± 0.35 -> 3.54 ± 1.35 nmo/l (300 ug) Shifren et al. NEJM 2000

Seksuaalitoiminnot Yhteis- pisteet Seks. aktiv. Nautinto Orgasmi Alussa Placebo Testo 150 ug 300 ug Yhteis- pisteet 52 ± 27 72 ± 38 74 ± 37 81 ± 37 * Seks. aktiv. 41 ± 31 53 ± 41 58 ± 40 64 ± 40 * Nautinto Orgasmi 48 ± 42 65 ± 53 70 ± 52 80 ± 52 * * p<0.05 Shifren et al. NEJM 2000

Kasvojen alueen karvoitus  (300 ug) Ei muutoksia Rasvat Hb, Hkr Maksa-arvot Acne Hirsutismi Kasvojen alueen karvoitus  (300 ug) Shifren et al. NEJM 2000

Androgeenihoito ovarioiden/kohdunpoiston jälkeen 24-70 v (n=447, 318 loppuun) per os ER+ placebo testo-laastari 150 ug testo-laastari 300 ug testo-laastari 450 ug 6kk Braunstein et al. Arch Int Med 2005

Androgeenihoito ovarioiden/kohdunpoiston jälkeen tilastollisesti parempi libido ja seks. nautinto 300g ja 450g ryhmissä 150g ei selkeää vaikutusta 450g ei parempi kuin 300g sivuvaikutukset: ei eroa ryhmien välillä Braunstein et al. Arch Int Med 2005

Androgeenihoito postMP Libidon puute – ei apua ERT 6 vkoa E2 40 mg implantti E2 + testosteroni 50 mg implantti T -> 3.5-3.7 nmol/l E2: ei muutoksia seksuaalitoiminnoissa E2 + T: selvä apu seks.toimintoihin Burger et al. BMJ 1987

Testosteroni peri- ja postmenopausissa: HT vs T+HT Cochrane Review 2005 23 RCT 1956 potilasta 4 cross-over Menopaussin syy eri tutkimuksissa kirurginen: 9 luonnollinen: 2 molempia: 11 epäselvä: 1 menopaussin aste eri tutkimuksissa sekä peri- että postMp: 3 postMp: 20

Testosteroni peri- ja postmenopausissa Cochrane Review 2005 kesto 3 RCT < 3kk 16 RCT 3-12kk 5 RCT  12kk ongelmat seurannasta häviää potilaita aineistojen erilaisuus wash-out aika puuttuu Testosteronilisä eri tutkimukissa per os: 12 implantit: 6 transdermal : 3 sublingual: 1 i.m.: 1

Seksuaalitoiminnot parantaa kaikkia seksuaalitoimintoja postMp kuvaileva data 7 /12 tutk : positiivinen vaikutus seksuaalitoimintoihin

activity or coital frequency satisfaction pleasure or enjoyment of sex fantasy orgasm libido responsiveness composite score

Kognitiiviset toiminnot vain 1 RCT: ei eroa kuvaileva data: positiivinen vaikutus muistiin ja keskittymiseen (1 tutkimus)

Paino HT + T: lievä nousu (1.15 kg CI -0.25, 2.61), ei merkitsevää

Body composition 2 RCT: ei eroa lean body mass  (kuvaileva data)

total body fat mass total body fat free mass fat mass/fat free mass ratio fat mass over abdomen FFM over the abdomen FM/FFM over the abdomen WHO abd circum umbilical circum hip circum

Reisiluun luuntiheys 12kk

Reisiluun luuntiheys 24kk: ei eroa murtumainsidenssi: ei data

Hirsutismi vain 1 RCT: ei eroa liian lyhyet hoidot  isommilla annoksilla (metyyliT 2.5mg)

Akne vain 1 RCT: ei eroa

Kokonaiskolesteroli 24kk ei eroa

Triglyseridit 24kk change score: merkitsevä lasku

LDL 24kk change score: merkitsevä nousu

HDL 24kk change score: merkitsevä lasku

Kolesteroli/HDL suhde change score: merkitsevä nousu

Rasvat 24kk: yhteenveto  Triglyseridit  HDL  LDL  Kol/HDL ratio  pitäaikainen kokonaisvaikutus?? ongelmat ikäerot mittausmenetelmät erilaiset per os ja muita valmisteita ei eroteltu transdermaaliset valmisteet: neutraali effekti?

Testosteronihoito ja rasvat n=32 postMP, hoito 2 vuotta E2 50 mg implantti/3 kk (n=17) E2 + testo 50 mg implantti/3kk (n=15) Sekä E että E+T: tot-Kol  LDL  ryhmien välillä ei eroa transdermaalinen 150 ja 300g, hoito 3kk ei vaikutusta rasvoihin Davis et al. F&S 2000 Shifren et al. NEJM 2000

Plasma viscositeetti ja fibrinogeenin tasot 1RCT: ei merkitsevää eroa

Hoidon keskeytys: ei eroa

Hoidon keskeytys ei eroa suhteessa menopaussin tyyppiin menopaussin statukseen lääkkeen antotapaan testosteronin tyyppiin hoidon pituuteen sivuvaikutuksiin

HT+T vs. HT: ei vaikutusta hyvinvointi selittämätön väsymys 1 cross-over tutk + 2 cross-over tutk: ei vaikutusta ei wash-out underestimation? vaihdevuosioireet: ei selvää etua mieliala (aggressivisuus)

HT+T vs. T: ongelmat Wash-out ongelma Ei riittävästi tutkimustuloksia hyvinvointi selittämätön väsymys kognitio hirsutismi akne Ei riittävästi tutkimustuloksia mielialamuutokset (agressivisuus) murtumainsidenssi rintasyöpäinsidenssi sepelvaltimotauti-insidenssi vaikutus perimenopaussissa: ei data

Testosteronilisä: indikaatiot ja seuranta (Cochrane 2005) postmenopaussi ja seksuaalitoimintojen parantaminen käytä varovaisesti ei riittävästi tietoa sivuvaikutuksista vain lyhytaikaisia hoitoja (kuinka pitkiä?) rasva-arvojen seuranta

The role of testosterone therapy in postmenopausal women: position statement of the North American Menopause Society Menopause 2005,12: 497-511

The role of ... (Menopause 2005, 12: 497-511) positiivinen vaikutus postMp:ssa (kirurginen tai luonnollinen) seksuaalitoiminnot libido arousal orgasmi jos per os ER siirry ensin transdermaaliseen annosteluun

The role of ... (Menopause 2005, 12: 497-511) indikaatiot postMp + heikentynyt libido, poisulje muita syitä! oltava selkeä syy: luonnollinen tai kirurginen Mp T vain estrogeenihoidon lisänä mahdollisimman lyhyt hoito (6kk?) ja pieni annos laastari tai geeli parempi kuin per os valmiste ei maksan first-pass vaikutusta ei käsikauppalääkkeitä!

The role of ... (Menopause 2005, 12: 497-511) T ei indisoitu luutiheyden parantaminen kuumat aallot ¨fat-free¨ massan lisääminen hyvinvoinnin parantaminen

The role of ... (Menopause 2005, 12: 497-511) hoitovasteen seuranta vaikutus seksuaalisiin toimintoihin sivuvaikutukset lipidit, pvk ja maksa-arvot 3kk:n kuluttua, sitten vuosittain seerumin testosteronipitoisuuden määritys ei hyötyä hoidon indikaatiolle seurattava ennen hoitoa ja hoidon aikana suprafysiologinen taso: S-T, FAI

The role of ... (Menopause 2005, 12: 497-511) Ei riittävästi tietoa rintasyöpäriski: vähentynyt?? 1 retrospkektiivinen tutkimus Australia, 508 postM, T+ER, seuranta 5.8v mammografia x2/v 7/508 invasiiv. mammaCa  insidenssi 238/105 (WHI: 380/105 , ¨Million Women¨ study 521/105) CVD:n riski tromboemboliset riskit Dimitrakakis et al. Menopause 2004

The role of ... (Menopause 2005, 12: 497-511) miehille tarkoitetut valmisteet ei suositeltavaa: yliannostuksen riski voi kuitenkin käyttää pienempinä annoksina kontraindikaatiot rintasyöpä kohtusyöpä CVD maksataudit

Testosteronivalmisteet

Testosteronivalmisteet per os metyylitestosteroni (USA, Canada) Estratest: 1.25mg E + 2.5mg metyylitestosteronia Estratest HS: 0.625mg E + 1.25mg metyylitestosteronia testosteroniundekanoaatti (Panteston kaps 40mg) korkeita huipputasoja 1 tabl per os joka 2. pv tai joka pv tai 2 tabl x2/viikko imeytyy suoliston lymfateistä, ei maksa first-pass vaikutusta ei suositella (ei tutkimuksia naisilla) mesteroloni (Proviron tabl 25mg) käyttö naisilla? Davis, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003

Testosteronivalmisteet i.m. testosteroni-estereiden sekoitus (Sustanon ¨250¨) ei hyväksytty naisilla, ei tutkimuksia 50-100mg i.m. 4-6 viikon välein hoitokokeiluna ei pitkäaikaiskäyttöä testosteroniundekanoaatti: (Nebido 1000mg) ei naisilla Davis, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003

Testosteronivalmisteet testosteroni-implantti (UK, Australia) 50mg (harvoin 100mg) subcut.4-6 kk:n välein laastari testosteronilaastari (Atmos 5mg/24h) ei käytössä naisilla matriksilaastari tutkimusasteella: 150g x2/ viikko 150g  mid-normal range S-T: 65ng/dl 300g  upper normal range S-T: 100ng/dl (3.5nmol/l?) Davis, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003

Testosteronivalmisteet Geeli (Testogel 50mg/annos) käyttö naisilla? annostelu hankala (1/10 annos: 5mg/pv) pienempi pakkaus tarpeen Tiboloni (Livial tabl 2.5mg) parantaa libidoa ja hyvinvointitunnetta? ei tutkimuksia androgeeni-insuffisienssi-syndroomassa Davis, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003

Androgeenihoito - kysymyksiä Indikaatiot libido/muita oireita PreMp: female androgen insuffisienssi? psykososiaalisten syiden poissulku!! Sairaudet Aivolisäkkeen vajaatoiminta Ovarioresistenssi Turner Sädehoito Kemoterapia Systeemisairaudet

Androgeenihoito - kysymyksiä Testosteronihoito premenopaussissa? Testosteroni-annos/seerumipitoisuudet Estrogeenitasojen oltava riittävät - SHBG? Placebo-kontrolloidut tutkimukset Pitkäaikaishoidon riskit?

Seuranta S-testosteroni Hirsutismi, akne Äänen madaltuminen Lipidit ylärajoilla ?? Hirsutismi, akne Äänen madaltuminen Lipidit oraaliset valmisteet CVD-riskit