S Laskennallinen systeemibiologia Kompleksiset verkot systeemibiologiassa Riitta Toivonen •Motivaatio •Kompleksiset verkot – uusi työkalu kompleksisten systeemien tutkimiseen ja vertailuun •Verkkojen karakterisointi: astejakauma, klusteroituminen, … •Mittakaavattomat verkot •Sovelluksia systeemibiologiaan •Nykytilanne ja tulevaisuus

Miksi verkot ovat kuuma sana  Reduktionismi näyttää tulleen tiensä päähän  Ymmärryksemme maailmasta ei enää lisäänny tarkastelemalla systeemien osasia erillisinä  Otettava huomioon myös vuorovaikutukset osien välillä  Systeemiajattelu luonteva seuraava askel  Viime vuosina on havaittu, että monia kompleksisia systeemejä voidaan tutkia ja vertailla verkkoteorian avulla.

Motivaatio  Biologiassa viime vuosina voimakas suuntaus verkkoajatteluun (kuten monilla muillakin tieteenaloilla)  (Kiinnostuksen kohteina mm. aineenvaihduntaverkot, geenisäätelyverkot, proteiinien vuorovaikutusverkot ja ravintoverkot eli ’kuka syö kenet’)  Verkot ovat luonteva tapa hahmottaa biologisia systeemejä  vuorovaikutusten rakenne  modulaarisuus  Biologisesti orientoituneen opiskelijan tai tutkijan on hyvä tietää mistä kompleksisissa verkoissa on kysymys

Mitä tarkoittavat ’kompleksinen systeemi’ ja ’kompleksinen verkko’?  Täsmällinen määrittely vaikeaa  Kompleksinen ei ole sama kuin monimutkainen – monimutkaiselta näyttävän systeemin osia saattavat ohjata yksinkertaiset lait.  Systeemissä kokonaisuutena ilmenee lainalaisuuksia, jotka eivät ole ilmeisiä osien käyttäytymissääntöjen perusteella (emergenssi)  Kompleksisena systeeminä voidaan tarkastella esim. yhteiskuntaa, ihmistä, solua, ekosysteemiä, taloutta, …  Kompleksisia verkkoja (kompleksisten systeemien osajoukko) ovat mm. sosiaaliset ja taloudelliset verkostot, internet, aineen- vaihduntaverkot, …

Verkko matemaattisena mallina  Verkko on solmujen ja niiden välisten kaarien joukko  esim. geenisäätelyverkossa se, että geeni A inhiboi geeniä B, voidaan kuvata piirtämällä kaari solmusta A:sta solmuun B  Tyypillisesti solmupareista vain harvat ovat kytkeytyneet toisiinsa kaarella  esim. ihmisen solussa on geeniä, mutta aktivoitunut geeni inhiboi tai eksitoi vain murto-osaa näistä. solmujoukko S ja kaarijoukko E: S = {A,B,C,D,E} E = {AB,BC,CA,CB,DC}

Kompleksisten verkkojen teorian synty Historia:  Klassinen verkkoteoria 1736 (Euler)  Satunnaisgraafit 1959 (Erdös & Rényi) Kompleksisten verkkojen teoria 1998  (Watts & Strogatz, Barabási & Albert). Eroja klassiseen verkkoteoriaan mm.:  stokastinen lähestymistapa  verkon kasvu ja muutos ajassa

Eräs tärkeä tapa kuvailla verkkoa: verkon astejakauma  Solmuun liittyvien kaarien määrää nimitetään solmun asteeksi  Eräs tapa luonnehtia verkkoa on määrittää sen astejakauma: todennäköisyys, että satunnaisesti valitulla solmulla on k kaarta Esim. solmuun J liittyy 3 saapuvaa kaarta (IJ, KJ ja MJ) ja 1 lähtevä kaari (JK)  sen aste on k J = 3+1 = N(k) k Astejakauma

Astejakaumasta - Mittakaavattomat verkot  Reaalimaailman verkkojen aste- jakauma noudattaa lähes aina (likimain) potenssilakia  Toistaiseksi tutkituissa verkoissa eksponentti γ on väliltä  Potenssilakia noudattavia verkkoja kutsutaan mittakaavattomiksi (scale free)  Mittakaavattomissa verkoissa osalla solmuista on hyvin paljon linkkejä (navat, hubs)  esim. webissä Google, aineenvaihdunta- verkoissa ATP, jne.

Muita verkon tunnuslukuja ja jakaumia: klusteroitumiskerroin  klusteroitumiskerroin  ”ystävieni ystävät ovat minunkin ystäviäni”  C i = (#kolmiot) / (#mahdolliset kolmiot)  tunnusluku, jonka avulla havaitaan verkon osajoukkoja, jotka toimivat tiiviissä yhteistyössä (moduleita)  klusteroitumisen jakauma kertoo verkon modulaarisuudesta

Proteiinien vuorovaikutusverkot  Erään hiivan (Saccharomyces cerevisiae) proteiinien vuorovaikutusverkon astejakauma (Data neljästä eri tietokannasta)  Proteiinilla on verkossa k linkkiä, jos se reagoi k eri proteiinin kanssa  Kuvaajasta voimme lukea esim: noin joka sadannella proteiinilla on kymmenkunta linkkiä  Jakauma noudattaa potenssilakia

Aineenvaihduntaverkot  Verkon solmut (kuvassa valkoiset suorakaiteet) ovat metaboliitteja ja kaaret niiden välisiä kemiallisia reaktioita  mustat laatikot välituotteita  reaktioita katalysoivat entsyymit merkitty numeroin

Aineenvaihduntaverkot  Astejakauman log-log-kuvaaja on suora  astejakauma noudattaa potenssilakia ArkitBakteeritEukaryootit

Miksi proteiinien vuorovaikutus- verkolla on tällainen astejakauma? Kahdentuminen ja mutaatio  Geenit tuottavat proteiineja  Geenien evoluutiossa eräs tärkeä tekijä on geenien kahdentuminen perimässä  B.Dujon et al. ”Genome evolution in yeasts”, Nature, 430:35-44, July 1, 2004  K.H.Wolfe, D.C. Shields, ”Molecular evidence for an ancient duplication of the entire yeast genome”, Nature, 387: , June 12, 1997  Geenin kopioista toinen voi hoitaa entisiä tehtäviä, jolloin toinen on vapaa siirtymään uudenlaisiin tehtäviin (tuottamaan hieman erilaisia proteiineja, jotka vuorovaikuttavat osittain samojen proteiinien kanssa kuin ennen, osittain toisten)  Simulaatiot osoittavat, että tällä mekanismilla - kahdentamalla solmuja ja muuttamalla niiden linkkejä hieman - syntyy mittakaavaton verkko  A.Vázquez, ”Growing networks with local rule: preferential attachment, clustering hierarchy and degree correlations, Phys.Rev.Lett. E 67, (2003 )

Missä mennään kompleksisten verkkojen teoriassa? Tutkimuksen kohteina  Verkkojen generointialgoritmit  tavoitteena kehittää verkkomalleja, jotka kuvaisivat yhä paremmin reaalimaailman verkkoja  Verkoissa tapahtuvat prosessit, mm.  tarttuvien tautien leviäminen ja epidemiat  huhujen eteneminen sosiaalisessa verkossa

Nykytilanne ja tulevaisuus  Toistaiseksi teoriankehitystä  Muutaman vuoden kuluttua yleinen kompleksisten verkkojen teoria lienee muotoutunut  Sen jälkeen paneuduttava kunkin tieteenalan erityisominaisuuksiin  Sovelluksia odotettavissa tulevaisuudessa  lääketiede, biologia, sosiologia, …

Kiitos! Kommentteja? Kysymyksiä?

The Barabási-Albert Scale-Free Model (1) Networks continuously expand by the addition of new nodes WWW : addition of new documents PREFERENTIAL ATTACHMENT: the probability that a node connects to a node with k links is proportional to k. (2) New nodes prefer to link to highly connected nodes. WWW : linking to well known sites Barabási & Albert, Science 286, 509 (1999) P(k)=k -3 (problem: clustering too low)