Reumasairaudet ja kohonnut sydän- ja verisuonisairauden riski Riitta Koivuniemi Jorvin sairaala, reumapkl Reumatologian klinikka, HYKS

Sidonnaisuudet Luentoja Tukea ammatillisiin koulutustilaisuuksiin Abbvie, Schering-Plough/MSD, UCB, Wyeth/Pfizer Tukea ammatillisiin koulutustilaisuuksiin Abbott, BMS, Roche, UCB, Novartis, Wyeth/Pfizer

Nivelreuma (RA) ja kuolleisuus RA potilaat kuolevat ennenaikaisesti Suhteellinen kuolleisuus (standardized mortality ratio; SMR) noin 2 x (ad 3) Eliniän lyhentymä 3-18 v. Vandenbroucke 1984, Reach 1963, Symmons 1988, Prior 1984, Sokka 1999

“The widening mortality gap between RA patients and the general population” - väestöpohjainen tutkimus - Olmsted County, Minnesota - RA diagnosoitu v. 1955-2000 - seuranta 2007 asti - 822 RA potilasta (72% naisia) - seuranta-aika 12 v (mediaani) - 445 reumapotilasta kuoli Gonzalez, Arthritis Rheum 2007

CVD=sydän- ja verisuonisairaudet

Sydän- ja verisuonisairaudet nivelreumapotilailla - Sepelvaltimotauti - Aivoverisuonisairaudet - Sydämen vajaatoiminta - Perikardiitti: kliinisesti merkittävä <10%:lla - Sydänamyloidoosi -> restriktiivinen kardiomyopatia: harvinainen - Vaskuliitti - Rytmihäiriöt: kammiotaky, pidentynyt QT - Läppävika: mitraaliläppävuoto yleisin, aortaläppävuoto Voskuyl Rheumatolgy 2006, Goodson Ann Rheum Dis 2005, Thomas J Rheumatol 2003

Sydän- ja verisuonisairauden riski nivelreumapotilailla Meta-analyysi - Medline, EMBase, Lilacs, Cochrane tietokannat 6/2011 asti - Sydän- ja verisuonisairaudet (sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta ja aivoverisuonisairaudet) - 16 tutkimusta - 41 490 nivelreumapotilasta - 3155 sydän- ja verisuonisairaustapahtumaa Aviña-Zubieta, Ann Rheum Dis 2012

Sydän- ja verisuonisairauden riski nivelreumapotilailla Aviña-Zubieta, Ann Rheum Dis 2012

Sydän- ja verisuonisairauden riski nivelreumapotilailla CVD = sydän- ja verisuonisairaus; AMI = akuutti sydäninfarkti; CVA = aivoverisuonitapahtuma, CHF = sydämen vajaatoiminta Aviña-Zubieta, Ann Rheum Dis 2012

Nivelreumapotilailla sydän- ja verisuonitapahtuman riski n Nivelreumapotilailla sydän- ja verisuonitapahtuman riski n. 50%:lla verrattuna väestöön Vaihda tilalle avina-Zubieta Ann Rheum Dis 2012 Aviña-Zubieta, Ann Rheum Dis 2012

Nivelreuma ja sydämenvajaatoiminta

väestöpohjainen tutkimus Rochester, Minnesota RA diagnosoitu 1955-1995 seuranta ad 2001 575 RA potilasta, 583 non-RA Nicola et al, Arthritis Rheum 2005

RA potilailla on 2 x sydämen vajaatoiminnan riski -ei selity tavanomaisilla riskitekijöillä eikä sepelvaltimotaudilla Nicola et al, Arthritis Rheum 2005

Nivelreuma ja sydänlihasvaurio - 369 nivelreumapotilasta + verrokkia; sydän- ja verisuonisairaudet obduktiossa 1952-91 - Kivelän sairaala, Helsinki   RA potilaat 1952 – 91 verrokit 1952 -91 p - arvo Sepelvaltimotauti; n (%) 221 (60) 264 (71) 0.001 Sydänamyloidoosi; n (%) 64 (28) 6 (3) <0.001 Sydänlihasvaurio; n (%) 76 (21) 42 (11) Diffuusi fibroosi 50 (14) 34 (9) Diffuusi epäspesifinen degeneraatio 26 (7) 8 (2) Myo-perikardiitti; n (%) 107 (29) 33 (9) Kun muut syyt suljettiin pois (läppävika, verenpainesydän, koronaarivaskuliitti, endo- ja myokardiitti), RA potilailla oli edelleen diffuusia sydänlihasvauriota enemmän (21% vs. 12%; p=0.002). Sydänamyloidoosi ei korreloinut sydänlihasvaurioon. Koivuniemi et al. Scand J Rheumatol 2013

Sydänlihasvaurion patogeneesi RA potilailla DMARD, disease modifying antirheumatic drug; IL, interleukin; MMP, matrix metalloproteinase; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs; TNF, tumor necrosis factor Giles Arthritis Res Ther 2005

Kuinka suuri kardiovaskulaaririski?

Nivelreuma ja sydän- ja verisuonisairauden riski - sydän- ja verisuonisairauden esiintyvyys (sepelvaltimotauti, aivoverisuonisairaus ja perifeerinen valtimokovettumatauti) - RApotilaita joilla oli normaali paastoverensokeri (CARRE tutkimus; RA-dg 1989-2001, n = 294), ei-diabeetikot (n = 258), ja potilaat, joilla tyyppi 2 diabetes (n = 194). Tulokset: Sydän- ja verisuonisairauden esiintyvyys oli ei-diabeetikoilla 5.0% (95%-CI: 2.3-7.7%), diabeetikoilla 12.4% (95%-CI: 7.5-17.3%) ja reumapotilailla 12.9% (95%-CI: 8.8-17.0%). Kun ei-diabeetikot olivat verrokkeina, sydän- ja verisuonisairauden ikä- ja sukupuolivakioitu riskisuhde (odds ratio; OR) oli diabetespotilailla 2.3 (95%-CI: 1.1-4.7) ja reumapotilailla 3.1 (95%-CI: 1.6-6.1). Kun otettiin huomioon tavanomaiset riskitekijät , riskisuhteet olivat 2.0 (95%-CI: 0.9-4.5) diabetespotilailla ja 2.7 (95%-CI: 1.2-5.9) reumapotilailla. Reuma lisää sydän- ja verisuonisairauden riskiä yhtä paljon kuin aikuistyypin diabetes van Halm, Ann Rheum Dis 2008

Nivelreuma ja rintakipuoire - väestökohortti 603 Rochester, Minnesota, >18 v; RA-dg 1955-95; 603 non-RA verrokkia - Seuranta -> 2001 Tulokset: - 2 v ennen RA-dg: kohonnut riski joutua sairaalaan sydäninfarktin vuoksi (OR 3.17, 95% CI 1.16–8.68), kohonnut riski sairastaa oireeton sydäninfarkti (OR 5.86, 95% CI 1.29–26.64) ja heillä oli epätodennäköisemmin rintakipuoire (OR 0.58, 95% CI 0.34–0.99) - RA-dg jälkeen, 2x riski sairastaa oireeton sydäninfarkti (hazard ratio [HR] 2.13, 95% CI 1.13–4.03) ja 2x äkkikuoleman riski (HR 1.94, 95% CI 1.06–3.55). Kun suhteutettiin sepelvaltimotaudin riskitekijöihin, tulokset pysyivät samanlaisina. Reumapotilailla: -> Oireettoman sydäninfarktin riski -> Sydänperäisen äkkikuoleman riski -> Lisääntynyt sepelvaltimotautiriski edeltää RA-dg:a -> Riskiä ei voida selittää pelkästään tavanomaisilla riskitekijöllä Maradit-Kremers, Arthritis Rheum 2005

Reuma ja lipidit Choy and Sattar, Ann Rheum Dis 2009

Spondylartropatiat ja sydän- ja verisuonisairauden riski

Selkärankareuma ja sydän- ja verisuonisairaudet ateroskleroosi-> sepelvaltimotauti, aivoverisuonisairaudet sydämen vajaatoiminta Aortaläppävuoto 1-10% (5-26%) Johtumishäiriöt 1-33% Mitraaliläpän sairaudet ja perikardiitti harvinaisia Peters, Semin Arthritis Rheum 2004, Nurmohamed et al Curr Rheumatol Rep 2012

Selkärankareumapotilaiden kuolleisuus Pubmed kirjallisuushaku 1961-2002 (englanninkielinen kirjallisuus) Peters et al, Semin Arthritis Rheum 2004

Selkärankareumapotilaiden kuolleisuus kirjallisuushaku 2002-2012 Nurmohamed et al, Curr Rheumatol Rep 2012

Selkärankareuma ja sydän- ja verisuonisairauden riski Study Population studied Study design Number of patients Outcome measures and findings Symmons et al. 2004 U.K. Community-based AS cohort vs. general population 5392 First myocardial infarction, hazard ratio: 1.4 (95 % CI: 1.2–1.8) Han et al. 2006 U.S. PharMetrics patient- centric database (U.S.) Cross-sectional vs. 4 matched controls 1843 Prevalence ratio: - ischemic heart disease: 1.2 (95 % CI 1.0–1.5) - peripheral vascular disease: 1.6 (95 % CI 1.2–2.2) - congestive heart failure 1.8 (95 % CI 1.2–2.6) - cerebrovascular disease: 1.7 (95 % CI 1.3–2.3) Szabo et al. 2011 Canada Population-based cohort compared with general population 8616 - ischemic heart disease: 1.37 (95 % CI 1.31–1.91) - cerebrovascular disease: 1.25 (95 % CI 1.15–1.35) Bremander et al. 2011 Sweden Population-based cohort study 935 Ischemic heart disease SMR: 2.20 (95 % CI 1.77–2.70) Nurmohamed et al, Curr Rheumatol Rep 2012

Clin Exp Rheumatol 2008

Clin Exp Rheumatol 2008

Psoriasis ja sydän- ja verisuonisairauden riski Vaikea ihopsoriasis Nivelpsoriasis Kokonaiskuolleisuus 1.81 1.74 RR (CI) (1.60–2.05) (1.32–2.30) P-arvo <0.001 Sydän- ja verisuonisairauskuolleisuus 1.56 1.84 (1.22–1.98) (1.11–3.06) 0.02 Ahlehoff et al, J Int Med 2010 RR, rate ratio; CI, 95% confidence interval.

Peters et al, Semin Arthritis Rheum 2004

SLE ja sydän Peri- ja myokardiitti Liebman-Sacks endokardiitti Perikardiitti tavallinen, noin 25%:lla oireinen perikardiitti Liebman-Sacks endokardiitti Steriili endokardiitti, usein mitraaliläpässä Fosfolipidisyndrooma -> tromboosiriski Miner and Kim, Rheum Dis Clin N Am 2014

The epidemiology of atherosclerotic cardiovascular disease among patients with SLE: A systematic review  Sara R. Schoenfeld, MD, Shanthini Kasturi, MD, Karen H. Costenbader, MD, MPH  Seminars in Arthritis and Rheumatism  Volume 43, Issue 1, Pages 77-95 (August 2013) DOI: 10.1016/j.semarthrit.2012.12.002 Copyright © 2013 Elsevier Inc. Terms and Conditions

Sydäninfarktiriski SLE-potilailla Forest plots of study effect estimates and population sizes for epidemiologic studies investigating the risk of MI among SLE patients compared to the general population by age group. (a) Studies with all age groups combined. (b) Studies stratified by age group for older SLE patients. (c) Studies stratified by age group for younger SLE patients. *The size of the diamond reflects the size of the study population. *The position of the diamond reflects the risk estimate and the length of the bars reflects the 95% confidence interval. *OR = odds ratio, CHD = coronary heart disease (MI, CABG, and angioplasty), RR = relative risk, SIR = standardized incidence ratio, NS = not specified how many patients in each subgroup, PMR = proportionate morbidity ratio. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2013 43, 77-95DOI: (10.1016/j.semarthrit.2012.12.002) Copyright © 2013 Elsevier Inc. Terms and Conditions

Aivoverisuonitapahtuman riski SLE-potilailla Forest plots of study effect estimates and population sizes for epidemiologic studies investigating the risk of CVA among SLE patients compared to the general population by age aroup. (a) Studies with all age groups combined. (b) Studies stratified by age group for older SLE patients. (c) Studies stratified by age group for younger SLE patients. *The size of the diamond reflects the size of the study population. *The position of the diamond reflects the risk estimate and the length of the bars reflects the 95% confidence interval. *CVA = cerebrovascular accident, SIR = standardized incidence ratio, RR = relative risk, MI = myocardial infarction PMR = proportionate morbidity ratio, NS = not specified how many patients in each subgroup. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2013 43, 77-95DOI: (10.1016/j.semarthrit.2012.12.002) Copyright © 2013 Elsevier Inc. Terms and Conditions

SLE liittyvä ateroskleroosiriski tavanomaiset riskitekijät SLE liittyvät SLE aktiivisuus SLE kesto ? Fosfolipidivasta-aineet lisäävät riskiä Glukokortikoidit <-> Hydroksiklorokiini suojaava tekijä (korjaa lipidiprofiilia ja tasapainottaa verensokeritasoja SLE pt:lla) Neuropsykiatrinen SLE:n manifestaatio riski lisääntynyt jopa 4x (MCC, aivotapahtuma)

Miten vaikuttaa kardiovaskulaaririskiin?

-> 2+ -> 1,5 x riski - RA kesto > 10 v - RF/CCP-va posit “The European League against Rheumatism (EULAR) evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis” http://www.eular.org/ SCORE – riskilaskuri (the Systematic Coronary Risk Evaluations, European Society of Cardiology 2007; www.escardio.org) - RA kesto > 10 v - RF/CCP-va posit - extra-artikulaarinen manifestaatio -> 2+ -> 1,5 x riski Ann Rheum Dis 2010;69:325-31

FINRISKI-laskuri Terveyden ja Hyvinvoinnin laitos http://www.thl.fi/finriski-laskuri/ FINRISKI-laskuri Terveyden ja Hyvinvoinnin laitos Riski sairastua sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen seuraavan 10 vuoden aikana suuri riski: 10-15% hyvin suuri riski: >15%

EULAR: nivelreumapotilasta arvioitava suuren riskin potilaana Dyslipidemiat, Käyvän hoidon tiivistelmät 8.4.2013

Mihin vaikutetaan kun pyritään vähentämään nivelreumapotilaan kardiovaskulaaririskiä? Klassiset/tavanomaiset riskitekijät (tupakointi, verenpaine, lipidit, diabetes/verensokeri, obesiteetti, reumakakeksia) Reumatulehdus Lääkitys: NSAID, kortisoniannos John et al, Curr Opin Cardiol 2011

Ksantelasma (ihon kolesterolikertymä) - noin puolella potilaista rasva-aineenvaihdunnan häirlö

Vyötärön ympärysmitta (cm): Tavoitearvo Lievä terveyshaitta Huomattava terveyshaitta Miehet < 94 94–101 > 102 Naiset < 80 80–87 > 88 Kliinisessä työssä voidaan käyttää raja-arvoina: 90 cm naisilla ja 100 cm miehillä Duodecim, Terveyskirjasto

Vyötärön ympärysmitta: alimman kylkiluun ja lantion yläosan välisen alueen keskeltä Lantion ympärysmitta: reisiluun pallomaisen pään kohdalta silloin kun jalat ovat yhdessä Wikipedia

Reumapotilaan sydän- ja verisuonisairauden riskin vähentäminen I Reumatulehduksen tehokas hoito

Lääkehoito Yhdistelmähoito tehokkaampaa kuin monoterapia Eniten käytetään ns. REKO –lääkitystä: = metotreksaatti (Trexan®, Methotrexate ®) + sulfasalatsiini (Salazopyrin EN®) + hydroksiklorokiini (Oxiklorin®) + kortisoni hoidon alussa (Prednison®, Prednisolon®, Medrol®) Käypä hoito -suositus, 2009

Metotreksaatti -> MTX -> kuolleisuus , - 1240 RA-pt, joista 191 kuoli keskim. 6 v. seurannan aikana - metotreksaatti (MTX) aloitettiin 588 pt:lle, joilla huonoimmat prognostiset markkerit Tulokset: Sekoittavat tekijät suljettiin pois, jolloin kokonaiskuolleisuuden HR (hazard ratio) MTX-käyttäjillä verrattuna ei-käyttäjiin oli 0.4 (95% CI 0.2-0.8) - HR MTX-käyttäjillä vs. ei-käyttäjät oli sydän- ja verisuonisairauskuolleisuuden suhteen 0.3 (0.2-0.7), kun taas muiden kuolinsyiden suhteen HR oli 0.6 (0.2-1.2). Kokonaiskuolleisuus väheni reumapt:lla 60%:lla. Sepelvaltimotautikuolleisuus väheni 70%:lla -> MTX -> kuolleisuus , erityisesti sydän- ja verisuonisairauskuolleisuus Choi, Lancet 2002

TNF salpaajat - RA-rekisteri, jossa yli 90% RA-pt jotka aloittivat tuumorinekroosifaktori (TNF) salpaajan v. 1999 lähtien + RA paikallisrekisteri (perustettu v. 1997) - Y.o. yhteiskohortista (n=983), 531 sai etanerseptia tai infliksimabia - 1. CV-tapahtuma TNFlääkitystä saaneilla vs. niillä jotka eivät saaneet Tulokset: - TNF-salpaaja+ pt:lla ikä- ja sukupuolivakioitu 1. CV-tapahtuman insidenssi oli 14.0/1000 potilasvuotta (95% CI 5.7-22.4) vs. ei-hoidetuilla se oli 35.4/1000 potilasvuotta (95% CI 16.5-54.4) -> sydän- ja verisuonisairauden riski on matalampi TNF-salpaajaa saavilla RA-pt:lla Jacobsson, J Rheumatol 2005

Reumalääkitys IV TNF salpaajat - British Society for Rheumatology Biologics Register: 8670 TNF salpaajaa saavaa RA pt vs. 2170 perinteistä reumalääkettä saavaa pt Tulokset: - Sydäninfarktit: TNF-salpaaja +: 4.8/1000 potilasvuotta vs. DMARD +: 5.9/1000 pt-vuotta - kun suhteutettiin riskitekijöihin, ei todettu vähenemistä sydäninfarkteissa TNF-hoidetuilla - TNF-salpaajalle respondoineilla sydäninfarktit vähenivät vs ei-respondoineet. “The adjusted incidence rate ratio (95% confidence interval) for responders compared with nonresponders was 0.36 (0.19-0.69).” -> Sydäninfarktiriski niillä, jotka respondoivat TNF-salpaajille -> Inflammaatiolla on tärkeä rooli sydäninfarktin kehittymisessä Dixon , Arthritis Rheum 2007

Reumapotilaan sydän- ja verisuonisairauden riskin vähentäminen II Verenpaine: - Suuren riskin pt (riski > 10%) 130/80 mmHg (ACE:n estäjät, ATR salpaajat) Lipidit: - Suuren riskin pt LDL-kol < 2,5 mmol/l - Hyvin suuren riskin pt (riski >15%) LDL < 1,8 mmol/l Painoindeksi < 25 kg/m2 Diabeteksen/hypotyreoosin seulonta mukailtu Laiho ja Hakala, Duodecim 2006; Hall and Dalbeth, Rheumatology 2005; Käypä hoito 4/2013

Reumapotilaan sydän- ja verisuonisairauden riskin vähentäminen III Elämäntapaohjeet (tupakointi, liikunta, ruokavalio) Hydroksiklorokiini: LDL , Kol/HDL , LDL/HDL (Morris, Arthr Care Res 2010) veren hyytyminen (Bruce, Best Pract Res Clin Rheumatol 2005) Kortisoni: pienin mahdollinen annos < 7.5 mg annos (Hall ja Dalbeth, Rheumatology 2005) MiniASA vähentää sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta lisää vuotoriskiä suuren riskin potilaille Statiinit: mahd. vaikutusta myös reumatulehdukseen atorvastatiinitutkimus -> lipidivaikutuksen lisäksi myös crp ja turvonneiden nivelten lukumäärä laski (McCarey et al, Lancet 2004) McCarey: 116 ra-pt, radomisoitu, plasebokontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa puolet sai plaseboa ja puolet atrovastatini 40mg

Terveysportti, Kuvatietokanta 1.1.2000 van Doornum, Arthritis Rheum 2002: ”Sepelvaltimotauti on nivelreuman ekstra-artikulaarinen manifestaatio” Iskemiavaiheen EKG-muutosten synty, Kuvatietokanta 2007 Kimmo Luomanmäki Terveysportti, Kuvatietokanta 1.1.2000