Solusimulaattorit S Laskennallinen systeemibiologia Sebastian Köhler

Sisältö 1.Taustaa 2.Solumallintaminen 3.Solusimulaattoreita 1.E-CELL 2.Virtual Cell 3.BioDrive 4.Esimerkki E-CELL simulaattorista 1/16

1. Taustaa (1) solubiologian lopullinen tavoite = solun toimintojen täydellinen ymmärrys ihmisen genomi kartoitettu geenien lopullista lukumäärää ei vielä tiedetä (arvio ) kaikkien proteiinien rakenteita ei tiedetä entä jos organismin koko genomi, geenien lopputuotteiden rakenteet ja funktiot ja kaikki metaboliset polut tunnettaisiin? ”onko solu valloitettu?” 2/16

1. Taustaa (2) solun toimintaa isommasta näkökulmasta ei kuitenkaan ymmärrettäisi  vastaus ”ei” pitäisi osata vastata kysymyksiin kuten: ” ’Miten solu käyttäytyy jos muutamme sen ympäristöä?” ”Mikä on seuraus, jos jokin geeni tainnutetaan tai yliekspressoidaan?” tarvitaan tietokonesimulaatioita vastaamaan kysymyksiin solun dynaamisesta käyttäytymisestä ’in silico’ kokeet polygeeniset fenotyypit syöpä, allergia 3/16

2. Solumallintaminen (1) proteiinit, DNA, RNA, molekyylikompleksit jne. ovat substansseja integroidaan numeerisesti differentiaaliyhtälöitä, jotka kuvaavat substanssien välisiä reaktiosääntöjä esimerkkejä BioDrive simulaattorista: biokemialliset reaktiot 4/16

2. Solumallintaminen (2) geeniekspressio (transkriptio ja translaatio samassa ”mustassa laatikossa”) proteiinin diffuusio ligandi-reseptori vuorovaikutus 5/16

3.1 E-CELL (1) ensimmäinen kokosolu-simulaattori, 1996 Keio University, Shonan-Fujisawa Campus open source, ladattavissa projektin kotisivulta: mallintaa yksisoluisia organismeja malli koostuu kolmesta listasta: substanssilista sääntölista systeemilista solun tila substanssien konsentraatioina 6/16

3.1 E-CELL (2) 7/16

3.2 Virtual Cell (1) University of Connecticut Health Center, Farmington, USA käytetään internetselaimessa JAVA appletin kautta käyttö vaati rekisteröitymisen 8/16

3.2 Virtual Cell (2) 9/16

3.2 Virtual Cell (3) 10/16 Yllä: Ca 2+ konsentraatio solun eri osissa

3.3 BioDrive ”multi cellular” solu-solu vuorovaikutuksia hyvä ja selittävä dokumentti yleisestikin solusimulaattoreista ilmeisesti lopetettu 11/16

4. Esimerkki (1) E-CELL simulaattorilla ensimmäinen self- surviving cell (SSC) 1999 Mycoplasma genitalium pienin genomi: 580 kb ~480 geeniä 80% geenien funktioista tunnettuja, tuntemattomilla ei merkitystä selviytymiselle  hypoteettinen ’virtuaalisolu’ jolla 127 geeniä 12/16

4. Esimerkki (2) 13/16

4. Esimerkki (3) 495 reaktiosääntöä jokainen sääntö määrittää mitä aika- askeleen aikana pitää tehdä entsymaattisia reaktioita, jotka lisäävät tai vähentävät substanssien määriä kompleksien muodostuminen substanssien sijaintien muutos stokastisia prosesseja 14/16

4. Esimerkki (4) 15/16 Glukoosin poistaminen solun ympäristöstä  ATP-tason hetkellinen nousu ennen solun kuolemaa.

Whole-cell mallintaminen vasta ensiaskeleissaan. Monimutkaisten solujen in silico konstruointi on 2000-luvun suuri haaste…