Eila Suvanto, LT, ayl Oys, synnytys- ja naistentautien klinikka Miten voi hoitaa vaihdevuosioireita, kun hormonihoito on vasta-aiheinen? E2 Eila Suvanto, LT, ayl Oys, synnytys- ja naistentautien klinikka

Luennon sisältö Milloin HRT on vasta-aiheinen? Miksi vasta-aiheinen? Hormonittomat vaihtoehdot Fytoestrogeenit? Liikunta? Klonidiini? SSRI/SNRI? Tehokas ja turvallinen vaihtoehto?

Lähtökohta Maligneja oireita hoidettaessa täytyy hyväksyä sivuvaikutuksia Benignejä oireita hoidettaessa ei voi hyväksyä yhtä paljon sivuvaikutuksia Vrt sytostaatit ja syöpä versus vaihdevuosioireiden hoito

Ehdottomat vasta-aiheet Sairastettu rintasyöpä Muu hormoniriippuvainen syöpä munasarja- tai kohtusyöpä, jossa hoito kesken Sairastettu laskimotukos tai vahva alttius Perinnöllinen/ hankittu Vaikea maksasairaus

Rintasyöpä vasta-aiheena HABITS, Stockholm study LIBERATE WHI Million Women Study Vain hormoniton vaihtoehto käy Fytoestrogeenit, luontaistuotteet eivät välttämättä ole hormonittomia

Maksasairaus vasta-aiheena Lievä maksasairaus: transdermaalinen E2 pienellä annoksella maksa-arvoja laboratorioarvoin seuraten? Pienin vaikuttava annos Maksan kannalta vähemmän rasittava kuin lääke tai luontaistuote, joka rasittaa P450-systeemiä

Tromboemboliat vasta-aiheena Tärkein yksittäinen riskitekijä on ikä vastasyntyneellä 1/ 100 000 fertiili-ikäisellä 1/ 10 000 vanhuksella 1/ 100

TABLE 1 TABLE 1 Characteristics of Cases and Controls Hormone Therapy and Venous Thromboembolism Among Postmenopausal Women: Impact of the Route of Estrogen Administration and Progestogens: The ESTHER Study. Canonico, Marianne; Oger, Emmanuel; MD, PhD; Plu-Bureau, Genevieve; MD, PhD; Conard, Jacqueline; Meyer, Guy; Levesque, Herve; Trillot, Nathalie; Barrellier, Marie-Therese; Wahl, Denis; MD, PhD; Emmerich, Joseph; MD, PhD; Scarabin, Pierre-Yves; MD, MSc Circulation. 115(7):840-845, February 20, 2007. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642280 © 2007 American Heart Association, Inc. Published by American Heart Association. 2

TABLE 2 Hormone Therapy and Venous Thromboembolism Among Postmenopausal Women: Impact of the Route of Estrogen Administration and Progestogens: The ESTHER Study. Canonico, Marianne; Oger, Emmanuel; MD, PhD; Plu-Bureau, Genevieve; MD, PhD; Conard, Jacqueline; Meyer, Guy; Levesque, Herve; Trillot, Nathalie; Barrellier, Marie-Therese; Wahl, Denis; MD, PhD; Emmerich, Joseph; MD, PhD; Scarabin, Pierre-Yves; MD, MSc Circulation. 115(7):840-845, February 20, 2007. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642280 TABLE 2 Impact of Hormone Therapy on VTE Risk by Route of Estrogen Administration and Type of Progestogens © 2007 American Heart Association, Inc. Published by American Heart Association. 3

Hormoniton vaihtoehto?

Meta-analyysejä aiheesta Nedrow A ym. Complementary and alternative therapies for the management of menopause-related symtoms: a systematic evidence review. Arch Intern Med 2006;166:1453-65. Nelson H ym. Non-hormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2006;295:2057-71.

Lethaby AE et al: Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD001395 Lethaby AE et al: Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD001395. Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. “There is no evidence of effectiveness in the alleviation of menopausal symptoms with the use of phytoestrogen treatments.”

Liikunta?

HRT versus liikunta vasomotoristen vaihdevuosioireiden hoidossa: Daley A eta l: Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD006108. Exercise for vasomotor menopausal symptoms. HRT versus liikunta vasomotoristen vaihdevuosioireiden hoidossa: Molemmissa ryhmissä oireet vähenivät merkittävästi HRT- ryhmässä oireet vähenivät merkittävästi enemmän “We found no evidence from randomised controlled trials on whether exercise is an effective treatment relative to other interventions or no intervention in reducing hot flushes and or night sweats in symptomatic women.”

Lääkkeet?

Nelson 2006 JAMA

Nelson H: JAMA. 2006 May 3;295(17):2057-71 Nelson H: JAMA. 2006 May 3;295(17):2057-71. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. CONCLUSION: The SSRIs or SNRIs, clonidine, and gabapentin trials provide evidence for efficacy; Effects are less than for estrogen, few trials have been published and most have methodological deficiencies, generalizability is limited, and adverse effects and cost may restrict use for many women. These therapies may be most useful for highly symptomatic women who cannot take estrogen but are not optimal choices for most women.

Klonidiini ja kuumat aallot Nelson 2006 JAMA

Klonidiini: Pandya 2000 Asetelma: Satunnaistettu 2-sokkotutkimus, n= 194 (alussa, 149 lopussa) mammacapotilasta, joilla TMX-hoito Interventio: clonidine hydrochloride, 0.1 mg/vrk p.o., tai placebo 8 vk. Vasteen mittaus: oirepäiväkirja, jossa kuumien aaltojen lkm, vaikeusaste ja elämälaadun arvio. 1vk lähtötaso, kontrolli 4,8 ja 12 viikon kohdalla. Tulokset: Ryhmät lähtötilanteessa vertailukelpoiset Kuumat aallot vähenivät klonidiinilla 37%, lumeella 20% (CI 7-27%) 4vk ja 8vk 38% vs 24% (CI 3-27%) Klonidiini aiheutti unettomuutta 41% vs 21% p=0.02

SSRI ja kuumat aallot

SSRI ja menopaussi Loprinzi et al (Lancet 2000;356:2059-63) venlafaksiini vähensi kuumia aaltoja 61%, annos 75mg (n=191, placebo+ 3 annosryhmää) Stearns et al (Annals of Oncology 2000;11:17-22) paroksetiini 20mg: oireet –67%, n=27, ei placeboryhmää

Loprinzi C et al: Lancet 2000;356:2059

SSRI ja menopaussi Loprinzi (J Clin Oncol 2002;20:1578-83) fluoksetiini 20mg vs placebo (n=81, data n=66) hot flush score aleni 50% fluoksetiinilla, placebolla 36% tutkimuksissa seuranta-aika ollut vain 4vk biologisen vasteen väsyminen? citalopraamista ei kontrolloituja tutkimuksia

Fig 1. Mean hot flash score changes from baseline for the two study arms Loprinzi, C. L. et al. J Clin Oncol; 20:1578-1583 2002

Oma tutkimus prospektiivinen randomisoitu placebokontrolloitu kaksoissokkotutkimus (n=150) 3 ryhmää: placebo, fluoksetiini, citalopraami seuranta 9kk, käynnit 0,1,3,6 ja 9kk annos alussa 10mg, 4vk kul 20mg, 6kk jälkeen 30mg

Tulokset drop-out rate 40%(n=20) placeboryhmässä 34%(n=17) fluoksetiiniryhmässä 33%(n=16) citalopraamiryhmässä lopettamisen syynä lääkkeen tehottomuus 15/10/ 6 lopettamisen syynä sivuvaikutukset 4 / 6 / 5 annos 30mg myös hyvin siedetty, mutta ei parantanut vastetta

Tulokset kuumat aallot vähenivät Kupperman indeksi placeboryhmässä 50% fluoksetiiniryhmässä 67% citalopraamiryhmässä 60% ei merkitseviä eroja ryhmien välillä Kupperman indeksi

Satunnaistettu, 2-sokko, lumekontr. 4vk, 12 vk ja 52vk Leon Speroff et al Obst&Gyn 2008;111:77-87 Efficacy and Tolerability of DesvenlafaxineSuccinate Treatment for Menopausal Vasomotor Symptoms A Randomized Controlled Trial Satunnaistettu, 2-sokko, lumekontr. 4vk, 12 vk ja 52vk N=707 alussa , mutta n= 368 lopussa DVF 4 eri annoksella vs lume

Desvenlafaksiini N=707 alussa, n=620 (4vk), n=519 (12vk), n=368 (52vk) Desvenlafaxine 100 mg/d lievitti oireita lumeeseen verrattuna average daily number of hot flushes at weeks 4 (P.013) and 12 (P.005), reaching a Hoitoryhmässä kuumat aallot vähenivät 64% viikolle 12, 75% vasteen saavutti hoitoryhmässä (100mg) useampi 50% versus 29%; P.003 NNT 4.7 viikolla 12. Kuumien aaltojen vaikeusaste lievempi hoitoryhmässä (P.020).

Speroff et al 2008 Obst&Gynecol

SSRI/SNRI Auttaa jonkin verran, muttei E2 veroinen Voi kokeilla, jos E2 vasta-aiheinen Sivuvaikutukset yksilöllisiä Pahoinvointi, huimaus, ripuli, väsymys, unettomuus Vaikutukset trombosyyttifunktioon=> GI-vuodot Serotoniinisyndrooma muistettava trisyklisten antidepressiivien ja tramadolin kanssa

SSRI ja TMX: Kelly, C. M et al. BMJ 2010;340:c693 N= 2430 mammacapotilasta, joilla TMX hoito ja SSRI 374 (15.4%) kuoli rintasyöpään seuranta-aikana (keskim. 2.38 v., SD 2.59). Vakioitiin iän, tmx-hoidon keston suhteen

SSRI ja TMX: Kelly, C. M et al. BMJ 2010;340:c693 Use of paroxetine (a potent, irreversible CYP2D6 inhibitor) during tamoxifen treatment is associated with an increased subsequent risk of death due to breast cancer in a fashion that correlates with the duration of combined use. We estimate that treatment with paroxetine for 41% of tamoxifen therapy (the median in our study) could result in one additional breast cancer death at five years for every 20 women so treated.

Fig 1 Risk of breast cancer mortality associated with increasing proportions of antidepressant use during tamoxifen treatment Kelly, C. M et al. BMJ 2010;340:c693 Copyright ©2010 BMJ Publishing Group Ltd.

SERMIT? Ideaalista SERMiä ei ole vielä löydetty Hormonaalinen hoito Basedoksifeeni lähimpänä Yhdistettynä estrogeeniin lupaava Hoitavat osteoporoosia mutta pahentavat vaihdevuosioireita

Oireiden väheneminen/ sietäminen jos oireet koetaan lieviksi, ovat siedettäviä Kokemukseen vaikuttaa ihmisen psykofyysinen kokonaistilanne Fyysinen terveys Psyykkinen tilanne Sosiaalinen verkosto Yhteiskunnan asenteet

Hormoniton resepti vaihdevuosiin Riittävästi lepoa Terveellinen ravinto Liiallisen alkoholin käytön välttäminen Kuntoliikunta Mielekkäät harrastukset Vireä sosiaalinen elämä