Lataa esitys
Esittely latautuu. Ole hyvä ja odota
1
AROMATAASI ja SEN INHIBITIO
Dosentti Antti Perheentupa lisääntymislääketiede, andrologia Naistenklinikka TYKS Biolääketieteenlaitos, Turun yliopisto Rintasyöpäpotilaan vaihdevuodet Biomedicum
2
AROMATAASI ja SEN INHIBITIO
Aromataasi – mitä missä milloin ? rinta endometrium ovario Aromataasin inhiittorit Sivuvaikutuksista Muut hoitoindikaatiot
3
Aromataasi (P-450arom) -estrogeeni syntaasi
• tuottaa estrogeenejä, geeni krom 15 (15q21.1) • laaja promoottorialue - kudosspesifinen ilmentymä OVARIOSSA • two cell-two gonadotropin –malli LH - theca solut – androgeenia FSH – granulosa – aromatisatio – estrogeeniä muuttaa C19 steroidin C18:ksi
4
Munasarjan gonadotropiini reseptorit
FSH-R: Granuloosa soluissa FSH stimuloi follikkelin kypsymistä, ja E2 tuotantoa säätelemällä aromataasia LH-R: Granuloosa, teeka ja luteaali solut Androgeenituotanto teeka soluissa, ovulaatio, keltarauhasen progesteronituotanto LH-R FSH-R
5
Endokriininen vaikutus
Aromataasi entsyymi Nainen ennen menopaussia: Estrogeenien tärkein lähde on munasarja - vaikutus on perinteinen endokriininen Endokriininen vaikutus
6
Aromataasi periferiassa
• Munasarjojen ( II ) lisäksi aromataasi ilmentyy useissa muissakin kudoksissa: rasvakudoksessa (II ja I.3 ) luussa (osteoklastit ja kondrosyytit; I.6 ) verisuonten endoteelisoluissa ( I.7 ), sileissä lihassoluissa, ihossa ( I.4 ) ja sydämessä useilla alueilla aivoissa ( I.f ) rintarauhasessa ( I.4 ) ja kohdussa maksassa istukassa ( I.1 ja I.2a )
7
Extragonadaalinen estrogeenisynteesi
Menopaussin jälkeen estrogeenejä tuotetaan pääasiassa extra-gonadaalisissa kudoksissa - vaikutus para- ja autokriinisesti, plsaman E2-pitoisuuden arvioitu laskevan n 90%. Auto- ja intra- kriininen vaikutus Parakriininen vaikutus
8
Estrogeenien vaikutuksia
Gruber CJ et al.: Production and Actions of Estrogens (Fig 5) New Engl J Med 346: , 2002
9
Aromataasi ja rinta ja rintasyöpä
• rintakudoksessa on vähäistä A-aktiivisuutta ( I.4 ) • rintasyövässä paikallinen A-aktiivisuus lisääntynyt (useat promoottorit II, I.3, I.7 lisäävät A ilmentymistä) • merkittävintä E2-tuotanto on adipoottisilla fibroblasteilla, niiden erilaistuminen estyy malignien epiteelisolujen IL-11 ja TNF erityksen takia. • TEORIASSA aromataasin inhibitio on lähellä optimaalista hoitoa, koska muihin hormonitasoihin ei suoranaisesti vaikuteta
10
Gene, promoters and transcripts
hum aromataasi geenissä löydetty 4 polymorfismia – yhdellä poikkeava affiniteetti substraattiin
11
Rintasyövän oravanpyörä Fibroblastit tuottavat E, runsas A aktivisuus
A aktiivisuutta lisää PGE2 COX2 IL11 ja TNF estävät fibroblastien erilaistumisen
12
Aromataasi ja endometrium ja syöpä
• endometrium ei merkittävästi ilmennä A • endometrioosissa A-aktiivisuus lisääntynyt • endometrium Ca runsaasti ER ja E2 lisää selvästi kasvua, paikallinen E-pitoisuus korkea vs periferia • A mRNA ja proteiini korkeat Ca:ssa vs. endometriumin hyperplasiassa • tutkimukset antavat aiheen epäillä että karsinooman omalla A aktiivisuudella olisi osuus patologiaan. • aromataasin inhibiittoreiden teho ?
13
Aromataasi ja ovario ja syöpä
• ennen menopaussia ovario on elimistön merkittävin A ilmentävä kudos • epidemiologista näyttöä E:n ja ovarioCa:n yhteydestä • estrogeeneillä osoitettu genotoksinen ja mitogeeninen vaikutus ovarion pintaepiteelin soluihin • pienissä kliinisissä tutkimuksissa osoitettu antiestrogeenien, AI ja progestiinien tehoa hoidossa • aromataasin inhibiittoreiden teho ?
14
III polven aromataasin estäjät
15
Anastrotsoli / Letrotsoli
• non-steroidaalinen kompetitiivinen esto • ei vaikutusta mineralokortikoidi- tai glukokortikoidituotantoon A ja L välillä ei suuria eroja Eksemestaani • steroidaalinen estäjä sitoutuu kovalentisti (irreversiibelisti) A:iin (substraattitaskuun), lisäksi entsyymin hajoaminen edistyy. Androgeeniagonismia? Ristiresistenssi ei ainakaan täydellinen
16
III polven aromataasin estäjät inactivation on whole body aromatization
ANNOS per os % of INHIBITION ANASTROTSOLI 1 mg / 10 mg 96.7 % / 98.1 % 1 mg 97.3 % LETROTSOLI 0.5 mg / 2.5 mg 98.4 % / 98.9 % 2.5 mg > 99.1 % EXEMESTAANI 25 mg 97.9 % I ja II polven estäjillä korkeintaan 90% inhibitio, lisäksi huonompi spesifisyys
17
III polven aromataasin estäjät kasvaimen estrogeenisupressio – oleellinen!
• Mamma ca kudoksen E2-pitoisuus 10-20x vs plasma • suurimmalla osalla kudoksen E2-pitoisuus laski letrotsolihoidolla alle määritysherkkyyden (Miller et al. 1998) • anastrotsoli laski kasvaimen estrogeenitasoja 73 – 89 % (Geisler et al. 2001) • kudoksen estrogeenitasoissa suuria yksilöllisiä eroja, eikä asiaa ole tyhjentävästi tutkittu
18
III polven aromataasin estäjät
• ovat tehokkaita inhibiittoreita (yhtä?) letrotsoli tehokkain ?? • eroja sivuvaikutuksissa ? • estrogeenituotannon salpaus johtaa lisääntyneeseen androgeenitasoon (AR & 5a reduct arviointi ? ) • aromataasigeenin polymorfismin merkitys
19
AI vs tamoxifen – endometriumin hyvinvointi
ANA LET Verinen vuoto 5.4 vs 10.2 % 3.3 vs 6.6 % Ylim valkovuoto 3.5 vs 13.2 % Endometrium ca 0.2 vs 0.8 % 0.1 vs 0.3 % 1.0 vs 11.3 % Endometrium näyte vs 9.1 % Endo hyperplasia 1.8 vs 8.6 % Endo polyps 0.9 vs 3.3 %
20
AI ja QoL sivuvaikutukset
• Ana vs Tamo (2v) - merkittävää limakalvon kuivumista, dyspareuniaa ja alentunut libido (eiQoL) • Exe/Tamo vs Tamo (2v) ei osoitettavaa eroa • Letro/Tamo vs place (3v) QoL ei eroa • Exe vs Tamo (1v) limakalvon kuivuminen Sairaus ja hoidot sotkevat - tutkittu vähän, hyvin ?
21
Aromataasin inhibitio fytokemikaaleilla
• Flavonoidit ja lignaanit tunnettuja aromataasin kompetitiivisia inhibiittoreita, vähentävät estrogeenitasoja • monilla ravintotekijöillä todettu assosiaatio alentuneeseen mamma ca -riskiin
22
Aromataasin inhibitio premenopaussissa
• ovarion A aktiivisuuden inhibitio riittämätön • AI seuraa negative feedbackin väheneminen ja edelleen gonadotropiinien erityksen lisääntyminen - riittämätöntä gonadotropiinieritystä voidaan vauhdittaa (ovulatioinduktio), kohonneiden androgeenien merkitys? • ennenaikaista puberteettia voidaan hoitaa, nimenomaan pituuskasvua, ongelmana on kuitenkin BMD:n huomattava heikkeneminen ja murtumariski
23
Aromataasin inhibitio menopaussissa
• estetään lisämunuaisista ja ovarioista erittyvien androgeenien perifeerinen aromatisaatio estrogeeniksi – estrogeenipitoisuus laskee • gonadotropiinien muutoksella ei merkitystä ? • onko androgeenipitoisuuden nousulla merkitystä?
24
Aromataasin inhibition muut indikaatiot
• ovulaatioinduktio vs klomifeeni • endometrioosi, yhdistettynä COC tai GnRH-analog • myomat • indikaatioiden yhdistelmät • ennenaikainen puberteetti (McCune-Albright sdr) • miehillä omat indikaatiot
25
Aromataasi ja endometrioosi
• endometrioosissa poikkeuksellisen runsas A aktiivisuus ja edelleen paikallinen E2 tuotanto (Zeitoun et al. 1999) • lisäksi E1 E2:ksi aktivoivan entsyymin 17b-HSD-1 pitoisuus on poikkeuksellisen korkea (Zeitoun et al 1998) • selvästi poikkeva tilanne normaali endometriumiin verrattuna. • AI tehokas, mutta kombinoitava GnRH anal tai COC
26
AI based ovarian stimulation in breast cancer
27
n= 79 Letrozole, n=136 control
28
gosereliini vs. g + anastrotsoli
Prospektiivinen, randomisoitu 6 kk:n hoito, 24 kk:n seuranta hankalan (rASRM>40) endometrioosin postop hoidossa (n=80) kipu? multidimensional score? elämänlaatu? luun vointi? Soysal et al. -04 Hum Repro
29
gosereliini vs. g + anastrotsoli
Soysal et al. -04 Hum Repro
Samankaltaiset esitykset
© 2024 SlidePlayer.fi Inc.
All rights reserved.