Esittely latautuu. Ole hyvä ja odota

Esittely latautuu. Ole hyvä ja odota

Geenit ja menopaussi-iän määräytyminen

Samankaltaiset esitykset


Esitys aiheesta: "Geenit ja menopaussi-iän määräytyminen"— Esityksen transkriptio:

1 Geenit ja menopaussi-iän määräytyminen
Suomen Menopaussiyhdistys Oulu Geenit ja menopaussi-iän määräytyminen Kristiina Aittomäki, dos. Perinnöllisyyslääketieteen vastuualue HUSLAB  

2 Miksi menopaussi? Miksi menopaussi?
Menopaussin etiologiana pidetään munasarjojen follikkelireservin loppumista Todellinen menopaussi on eläinkunnassa erittäin harvinainen Evoluutio suosii sellaisten geneettisten ominaisuuksien säilymistä, jotka takaavat mahdollisimman tehokkaasti omien geenien siirtämisen seuraavaan sukupolveen Miksi menopaussi? K.Aittomäki

3 Miksi MP? Hypoteesi: iäkkäänä lisääntymisen riskit ovat suuremmat kuin hyödyt Riskit äidille ja sikiölle Myöhäinen raskaus aiheuttaa riskin myös aiemmin syntyneille lapsille, esim jos äiti menehtyy Naisen menopaussi on evoluution kannalta mielekäs ja positiivinen ominaisuus, joka parantaa naisen kykyä siirtää geenejään seuraavalle sukupolvelle takaamalla eloonjäämisedun hänen jälkeläisilleen Metsästäjä-keräilijä-kulttuureissa niillä jotka synnyttivät myöhimpään on suurin määrä lapsia (mm saamelaiset) Äidin korkea synnytysikä on merkittävä lasten lukumäärän vaihtelua selittävä tekijä Korkealla synnytysiällä positiivinen vaikutus!! Lahdenperä et al. 2004

4 Luonnollisen menopaussin ikäjakauma
Luonnollinen menopaussi-ikä vuotta Early menopause (EM) v. Premature ovarian failure (POF) <40v. EM POF 88-90% ~10% ~1-2%

5 Menopaussi-ikään vaikuttavia tekijöitä
Menarke ikä Kierron säännöllisyys ja pituus Ikä 1. synnytyksessä Ikä viim. synnytyksessä Pariteetti/raskauksien lkm Imetys Keskenmenot E-pillereiden käyttö Syntymäpaino Pituus ja paino BMI Painon nousu Etninen alkuperä Vasenkätisyys Menopaussi-iän sukuanamneesi Ruokavalio Kahvin juonti Alkoholin käyttö Lihan syönti Tupakointi Sosioekonominen status Tulot Siviilisääty Koulutustaso Työ/työllisyys Fyysinen aktiivisuus Psykososiaalinen stressi Uskonto DM tyyppi 2 Depressio

6 Sukuanamneesi menopaussi-ikää ennustavana tekijänä
populaatiopohjainen tutkimus,10606 naista v. 344 (EM) varhainen menopaussi (keskim v.) 344 kontrollia, premenop. tai MP >46v. Sukuanamneesi: EM 129 (37.5%) posit sukuanamneesi (äiti, sisar, isoäiti tai täti MP<46v.) Kontrollit 31 (9%) posit sukuanamneesi OR 6.1 (CI )* Sisarella EM OR 9.1 ( ) Useita sukulaisia EM OR 12.4 ( ) Sukulaisella POF OR 8.4 ( ) * Korjattu tupakoinnin, koulutuksen, pariteetin ja BMI suhteen Cramer et al. 1995

7 Äitien ja tyttärien menopaussi-ikä
1758 naista v. osallistui osteoporoositutkimukseen 677 tehty hysterektomia tai HRT 1081: 397 postMP, 684 preMP 105 (9.7%) EM 20 (1.9%) POF 551 naista ”tiesi” äitinsä MP-iän EM -äiti MP -äiti MP-ikä -äiti POF 12 (75%) (25%) * (5.2) EM 26 (61%) (39%) * (4.8) Normaali MP 34 (23%) (77%) (5.0) * p<0.0001 Torgerson et al. 1997

8 MP-ikä – periytymistapa
Kvantitatiivinen ominaisuus noudattavat normaalia jakaumaa monitekijäisesti periytyviä ympäristötekijöillä ja perintötekijöillä merkitystä Kvantitatiivisia ominaisuuksia määräävät vaihtelevasti perintötekijät (QTL, Quantitative Trait Loci) QTL tunnistaminen todella vaikeaa samoin kuin complex-tauteja määräävien perintötekijöiden tunnistaminen yleensäkin

9 Kvantitatiivisten ominaisuuksien tutkiminen
Geenien tunnistaminen vaikeaa Geneettiseltä taustaltaan heterogeenisiä Eri potilailla eri perintötekijät Tietyn perintötekijän vaikutus voi vaihdella Tutkimukset vaativat erittäin suuria aineistoja Geneettisten tekijöiden osuutta kvantitatiivisten ominaisuuksien määräytymiseen kuvaa heritabiliteetti Heritabiliteetti, geneettisten tekijöiden selitysosuus (%) populaatiossa todetusta vaihtelusta

10 MP-iän heritabiliteetti
Van Asselt et al. 2004 Rintasyövän seulontatutkimus Diagnostic Investigation Mamma Cancer (DOM) 164 postmenopausaalista äiti-tytär-paria äidit vanhimmasta kohortista s tyttäret s

11 MP-iän heritabiliteetti
Äidit 164 äiti ja tytär paria Heritabiliteetti: 44% (CI 36-50%) Tyttäret Van Asselt et al. 2004

12 Menopaussi-iän heritabiliteetti
Murabito et al. 2005 Farmington Heart Study, usean sukupolven tutkimus 1500 naista ja 932 tytärtä 1296 perheestä, joiden MP ikä teidossa keskim. MP-ikä 49.1 äidit / 49.4 tyttäret Heritabiliteetti 0.49 ( ) Murabito et al. F&S 2005

13 Geneettisten tekijöiden vaikutus menopaussi-ikään
De Bruin et al. 2001 Rintasyövän seulontatutkimus Hollannissa MP-ikä Heritabiliteetti Sisaruksia (118) ( ) DZ (37) ( ) MZ (22) ( ) Kaksoset ( ) Sukuhistoria on merkittävä menopaussi-ikää ennustava tekijä

14 Miten voidaan tunnistaa MP-ikään vaikuttavia geenejä
Kytkentäanalyysi eli koko perimän kattava geneettinen kartoitus Assosiaatioanalyysi Kandidaattigeenien tutkimus

15 Geneettinen kytkentätutkimus
Tunnistetaan geenin paikka perimässä käyttäen hyväksi koko genomin kattavia markkereita Aiemmin n. 400 markkeria kattoivat genomin 10cM välein Siruteknologialla (50k SNP siruja!) Perustuu geenilokuksen (paikan) sijaintiin lähellä tutkimusvälineenä käytettäviä mikrosatelliitti/SNP- markkereita, jotka toimivat ”kilometripylväinä” Tutkittaessa perheitä sairailla henkilöillä sama markkeri periytynyt sairaalta vanhemmalta, mutta sitä ei ole terveillä sisaruksilla Geeni sijaitsee ko. markkerin läheisyydessä Tutkimusta jatketaan fysikaalisella kartoituksella

16 Geneettinen kytkentätutkimus
Menopaussi-iän tutkimuksessa voitaisiin käyttää esim perheitä, joissa MP iän ääriarvoja MP >55 v. usealla perheenjäsenellä POF tai EM (FSHR identifioitiin näin) Tarvittaisiin paljon perheitä, kun kyseessä on kvantitatiivinen ominaisuus Perheiden tulisi olla mielellään samasta populaatiosta Mahdollinen, jos potilasaineistoa löytyisi riittävästi

17 Geneettinen assosiaatiotutkimus
Voidaan tehdä koko genomin kattavasti tai tutkia yhden tunnetun geneettisen polymorfismin assosioitumista MP-ikään Itse tutkittava polymorfismi (vaihteleva perimän kohta) voi olla vaikuttava tekijä Assosiaation avulla voidaan tunnistaa myös tunnetun polymorfismin lähellä sijaitsevan toisen geenin yhteys MP-ikään Tutkitaan affisioituneita ja kontrolleja esim. sisaruksia (terve ja sairas)

18 Geneettinen assosiaatiotutkimus
van Asselt et al. 2004 Koko genomin kattava tutkimus hollantilaisilla sisaruspareilla 165 perhettä – 417 markkeria Sisaruspareja, joilla MP <45 v. ja/tai >54 v. Muita perheenjäseniä haplotyyppi-informaatiota varten

19 Kandidaattialue 9q21.3 LOD 2.6 Xp21.3 LOD 3.1

20 MP-ikä ja tunnettujen geenien polymorfismit
Tempfer et al. 2005 728 naista genotyypattiin 6 geenissä sijaitsevien 8 polymorfismin suhteen Faktori V: Leiden G1691A Faktori II: G20210A PAI-1: 4G/5G Angiotensinogeeni: Met235Thys NOS3: T768C ja Glu298Asp APOE-1 Cys112Arg APOE-2 Arg158Cys

21 Sekvensoimalla osoitettu yhden emäksen polymorfismi (SNP)
Perinnöllisyyslääketiede

22 Nos3-ja MP-ikä Helfer et al. F&S 2002
91 postmenopausaalista naista genotyypattu ja tulokset korreloitu MP-ikään Ei assosiaatiota

23 Leiden-mutaatio ja MP-ikä
van Asselt et al 2003 373 postmenopausaalista naista, syntyneet Mutaation kantajilla 3.1 v. (CI ) varhaisempi menopaussi Leiden-mutaation kantajilla varhaisempi MP kuin henkilöillä joka eivät ole mutaation kantajia?

24 Tutkittujen polymorfisten alleeleiden vaikutus menarke- ja menopaussi-ikään
Mediaani (SD), SNP (single nucletotide polymorfism) Tempfer et al. 2005

25 ERα-,P450c17α-polymorfismit ja MP-ikä
Kok et al 2005 385 postmenopausaalista naista Genotyypattu ERα (PvuII, XbaI, B-variantit) ja CYP17 (MspA1-polymorfismi) Ei assosiaatiota

26 POFiin liittyviä geenejä

27 FSHR ja MP-ikä Kok et al. F&S 2004 Sib-pair, sisaruksia 126 perheestä
Sisaruksia, joilla MP <45 v. ja tai >54 v. Tutkittiin 6 markkeria jotka kattavat 16.3 cM FSHR-geenin ympärillä FSHR ei vaikuta luonnolliseen MP-ikään

28 FMR1 ja MP-ikä FMR1-geenin (“FraX-geeni”) eksonissa 1 on CGG toistoalue pituus (toistojen määrä) vaikuttaa geenin toimintaan Toistoja Alleeli Fenotyyppi Normaali stabiili normaali ”Harmaa-alue” mahd. epästab. normaali/kantaja Esimutaatio epästab. normaali/kantaja Mutaatio > 200 inaktiivinen Fragiili-X sdr tytöillä vaihteleva FMR1-esimutaation kantajista 15-20%:lla POF POF-naisista 5-6% premutaation kantajia (n. 2% sporadisista, 15% familiaalisista)

29 FRM1-geenitutkimus Normaali alleeli 30 toistoa Premutaatio 69 toistoa

30 FMR1 ja MP-ikä 507 naista FMR1-geenin CGG-toistojaksojen määrä vaikuttaa MP-ikään Sullivan et al. 2005

31 FMR1 ja POF / EM 507 naista FMR1-geenin premutaatioissa >80 CGG-toistojaksoa POF riski kasvaa non-lineaarisesti vähenee suurimmissa premutaatioissa Sullivan et al. 2005

32 Geenit ja menopaussi-iän määräytyminen
Johtopäätökset Menopaussi-ikä on kvantitatiivinen ominaisuus, jota säätelevät perintötekijät ja ulkoiset tekijät Sukuhistoria on naisen MP-ikää ennustava tekijä Geneettisten tekijöiden määräävät suuren osan >50% MP-iän vaihtelusta populaatiossa FMR1-geenin GCC-toistojakson pituus vaikuttaa premutaation kantajien menopaussi-ikään Tunnistamalla MP-ikää sääteleviä geenejä, voidaan tunnistaa merkittäviä munasarjan toimintaan vaikuttavia geneettisiä tekijöitä

33 Miksi menopaussi? Post-reproduktioiässä olevilla naisilla on vahva positiivinen vaikutus omien jälkeläistensä lisääntymiseen Mitä pidempään nainen elää>50v, sitä suurempi on lastenlasten määrä – 2 lasta/10v Äidin eläessä heidän lapsensa saivat lapsia nuorempana, enemmän ja menestyksekkäämmin (mm. Suomi ja Kanada) Vaikutus on sosiaaliluokasta riippumaton ”ISOÄITI-hypoteesi” - valinta kohdistuu elämän pituuteen, menopaussi on vain seurannaisvaikutus (Hawkes 2003). Lahdenperä et al. 2004


Lataa ppt "Geenit ja menopaussi-iän määräytyminen"

Samankaltaiset esitykset


Iklan oleh Google