Hormonihoidon edut ja haitat Saariselkä: Naisen terveys 8.4.2010 Hormonihoidon edut ja haitat Olavi Ylikorkala, professori Naistenklinikka, Helsinki

Hormonihoito (nykytermein) Pelkkä estrogeeni (ET, ”estrogen only”) - tabletti, laastari, geeli - vaginaalinen Estrogeeni + Progestiini (EPT) - tabletti, laastari - sekventiaalinen (tuo vuodon) - jatkuva EPT (ei vuotoja) Estrogeeni + Mirena (vuodoton)

Vaihdevuosien hormonihoito Haitat: Rintasyöpä Laskimotukos CVD (?) Kohtu-ovariosyöpä Hyödyt: Oireiden hoito Luusto CVD (?) Paksusuoli/kohtu-syöpä

Noin 40 avointa seurantatutkimusta (”observational, case-control”) Suurin ns. ”Nurse study” (70 000 sh seurattiin 20 vuotta!) Sydänsairausriski pieneni 30-50 % Stroke-riski kasvoi (vain jos CEE annos >0.625mg, ei 0.325 mg) >>>Viranomaissuositus (esim. USA): Hormonihoito kaikille CVD:n estoon (1980-90)

Monia mahdollisia virhelähteitä Terveemmät alkavat hoidon ”Mikä tahansa hoito” suojaa Ylidiagnostiikkaa käyttäjillä tiheämpien lääkärikontaktien vuoksi >> Estrogeenin sydän-verisuonisuojaa epäiltiin

Randomisoitu, lume-kontrolloitu tutkimus HERS (1998)(sek. preventio): ei hyötyä, ei haittaa WHI (2002) - ET:llä > OR 0.91 (NS) - EPT:llä > OR 1.29 (Sign) >>> ”Totuus” vihdoinkin löytynyt!

Miksi ristiriitaiset tulokset Hormonihoito todellakin ”vaarallinen” sydämelle/verisuonille? Tutkimusjoukot erilaiset: -- ikkunateoria -- hikoiluoireen merkitys

Sydäntapahtumien riski kohonnut vain iäkkäillä oireettomilla WHI-naisilla 0.00 1.0 2.0 3.0 4.0 0.5 1.5 2.5 3.5 Vuosia menopaussista < 10 10 - 19 > 20 0.89 1.22 1.71 CHD riski Manson et al. 2003

Vasomotoriset oireet Etiologia tuntematon. Hypotalamustaso. miksi vain osalla hikoiluoireita? liittyy laskevaan estrogeenipitoisuuteen endogeeninen estrogeenitaso ei korreloi Sympaattinen hermosto (joka myös säätelee sydäntä/verisuonta) Mikkola, Viinikka, Ylikorkala 2000 Mikkola, Ylikorkala 2005

LT Pauliina Tuomikoski ”Postmenopausal hot flushes, vascular health and hormone therapy” (310310) Hikoiluoireen merkitys verisuonen toiminnassa - ennen hormonihoitoa - erilaisen hormonihoidon aikana

Tuomikosken väitöskirja-aineisto SCREENING telephone interview n = 1500 n = 400 Symptomatic = seven or more severe or moderate hot flushes/day Asymptomatic = three or less mild hot flushes/day hot flush diary (2 weeks) n = 160 No flushes Flushes n = 80 n = 80 Randomization 6 months EV EV+P D P EV = 2mg estradiol valerate P = 5mg MPA D = 1mg transdermal estradiol hemihydrate P = Placebo

Tuomikosken tutkimuksen päätetapahtumat Primary end-points Verisuonten toiminta (PWA) Autonomisen hermoston toiminta Secondary end-points 24h ambulatorinen verenpaine 24h Holter Luun tiheys - luun hajoamisen/rakentumisen merkkiaineet Verenkierron sydän/verisuonisairauksien merkkiaineet Elämänlaatu

Hikoilututkimuksen naiset (mean±SE) Oireettomat Oireelliset Ikä 52.6±0.2 52.2±0.3 BMI 23.1±0.3 22.8±0.3 FSH(U/l) 78.1±3.3 67.9±2.7 E2(pmol/l) 58.7±6.8 80.8±10.2 HFWWS 7.0±1.0 161.2±7.7* *p<0.0001 Tuomikoski et al. Obstet Gynecol 2009

Verisuonten reaktiivisuus No hot flushes Mild Moderate Severe 100 110 120 130 140 Baseline Before nitro/Sal Nitroglycerine Salbutamol p = 0.025 Tuomikoski et al. Obstet Gynecol 2009

Hormonihoito 6 kk - verisuonten reaktiivisuus ei-hikoilevilla 50 70 90 110 130 150 170 190 Transdermal estradiol 1mg Oral estradiol 2mg Oral estradiol 2mg + medroxyprogesterone acetate 5mg Placebo p=0.028 p=0.018 p=0.012 Time to peak ejection after nitroglycerin (% of baseline) Tuomikoski et al. Obstet Gynecol (b) 2009

Ambulatorinen verenpaine 100 110 120 130 Systolic blood pressure (mmHg) 60 70 80 No hot flushes Mild Moderate Severe Diastolic blood pressure (mmHg) No hot flushes Mild Moderate Severe 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 Hour Tuomikoski et al. Ann Med, in press

Suun kautta estradioli 6kk – verenpaine =0.010 p =0.017 p =0.003 p =0.003 4 2 Absolute change from baseline (mmHg) -2 -4 24-hour systolic BP Daytime systolic BP 24-h diastolic BP Daytime diastolic BP No Hot Flushes Hot Flushes Tuomikoski et al. Ann Med (b), in press

Tuomikosken teesit Hikoilevien naisten verisuonet reaktiivisempia kuin hikoilemattomien Estrogeenihoito parantaa verisuonitoimintaa hikoilevilla naisilla, suoja? Estrogeenihoito ei paranna verisuonitoimintaa ei-hikoilevilla naisilla - tablettihoito jopa haitaksi? Tulokset voivat selittää ristiriitoja seuranta- (esim. Nurse) - vs esim. WHI- tulosten välillä

Hormonihoito ja rinta-, kohtu- ja munasarjasyöpäriski Suomessa Kansallisia eroja (geenit, elintavat, ruoka, hormonivalmisteet) Kelan lääkerekisteri (1994>) Suomen Syöpärekisteri (lain velvoite, edustava) LT Heli Lyytinen (9.10.09)(rintasyöpä) LL Susanna Jaakkola (kohtusyöpä) LL Virpi Koskela-Niska (munasarjasyöpä)

Standardized Incidence Ratio (SIR) Havaitut syöpätapaukset hormonihoidon käyttäjillä Odotetut tapaukset: lasketaan 5 v ryhmissä tiedetyn insidenssin perusteella SIR = havaitut/odotetut tapaukset (±CI)

Cohort of Women Using Estrogen-Only Therapy Lyytinen H et al. 2006

ET and breast cancer: Impact of duration of use No. of women Obs Exp SIR 95% CI ≥ 6 months < 5 years 28 380 340 363 0.93 0.84-1.03 ≥ 5 years < 10 years 17 976 193 144 1.34 1.16-1.54 ≥ 10 years < 20 years 7 352 125 80 1.57 1.31-1.86 ≥ 20 years 1 381 27 15 1.75 1.16-2.55

ET ja rintasyöpä, kliinisiä aspekteja Oraalisella ja transdermaalisella sama riski Riski liittyi tabletti > 1.9 mg/ pv tai ”medium” transdermal annos (30-60 µg laastari; 0.6-0.9 mg geeli) Emättimeen annettuun estrogeeniin (n=18 000 naista) ei liity riskiä. TÄRKEÄ !

start before/at register Women buying EPT n=249 134 Excluded with use < 6 months n=27 583 Women included n=221 551 Inaccurate exposure n=85 338 Fresh starters, use < 10 years n=113 082 Exposure > 10 years n=23 131 Use of < 5 years and start before/at register opening n=36 972 Use of > 5 < 10 years and start before/at register opening n=48 366 Lyytinen H et al. 2009

Risk for breast cancer in EPT users: Impact of mode of progestin use in relation to duration of use Duration Sequential Continuous ≥ 6 m < 3 y 1.04 (0.97-1.11) 1.09 (0.96-1.23) ≥ 3 y < 5 y 1.24 (1.12-1.37) 1.42 (1.16-1.71) ≥ 5 y 1.78 (1.64-1.90) 2.44 (2.17-2.72) ≥ 10 y 2.27 (1.50-3.30) 3.21 (1.99-4.91)

Stage of breast cancer in EPT users Use for In situ Localized Regional ≥ 3 y < 5 y 1.32 (50) 1.38 (311) 1.34 (181) ≥ 5 y <10y 1.87 (43) 1.84 (272) 1.61 (140) ≥ 10 y 2.28 (24) 1.96 (154) 2.25 (100)

Hoito OR CI Estrogeeni +Mirena 2.07 1.78-2.41 Tiboloni 1.36 1.16-1.96 Estrogeeni+Mirena, tai tiboloni, myös riskin kasvu. Tapaus-verrokki –tutkimus. Hoito OR CI Estrogeeni +Mirena 2.07 1.78-2.41 Tiboloni 1.36 1.16-1.96 Lyytinen H et al. Int J Cancer 2009

Hormonihoito tuskin aiheuttaa UUTTA syöpää 5-8 v tarvittaneen, että syöpä 1 cm läpimittainen Riskin kasvu jo 3 v:ssa Riskin kasvu häviää jo 4-5 v hoidon lopetuksen jälkeen Kasvua nopeuttava tekijä?

Hormonihoito ja (type I) endometriumin syöpä (n=1402) Suomessa SIR CI Kaikki (n=1364) 1.54 1.46-1.62 - kohdun sisällä 1.55 1.47-1.64 - kohdun ulkopuolella 1.43 1.22-1.65 Jaakkola S et al. Obstet Gynecol 2009

Sekventiaalinen EPT lisää, jatkuva EPT pienentää endometriumsyöpäriskiä SIR CI Sekv EPT > 5 v 1.69 1.43-1.96 Cont EPT (3-5 v) 0.24 0.06-0.60 Jaakkola S et al. Obstet Gynecol 2009

Kohdun sarkoomariski suurentunut EPT käyttäjillä 220 000 naista, joilla EPT > 6 kk 50 ikävuoden jälkeen 87 naisella kohtusarkooma (leiomyo- n=41, strooma- n=18, muu 28) SIR CI Leiomyosarcoma 1.99 1.43-2.69 Stroomasarcoma 1.21 0.71-1.90 Kaikki 1.41 1.13-1.73 Jaakkola S et al. Submitted

EPT lisää ovariosyövän riskiä EPT kesto ≤ 5 v, ei merkitsevää riskin kasvua > 5 v, riski suureni 21 %:lla tabletti-ihohoito, sekv/cont tai eri progestiinilla >> samanlaiset riskinousut vain seerosi/mixed cancer yleistyi; musinoottisen syövän riski pieneni (43 %) Koskela-Niska V et al. Cancer, tent.appr.

Absoluuttiset riskit Jos 1000 naista käyttää hormonihoitoa 10 v - Rintasyöpä: 4 lisää, jos hoito ET; 6 lisää, jos hoito EPT. - Endometriumsyöpä: 4 vähemmän jos jatkuva EPT, 4 lisää jos kuukausittainen EPT - Ovariosyöpä: ei yhtään lisää - Sarkooma: ei yhtään lisää

Yhteenveto Hormonihoidossa etuja ja haittoja Edullinen verisuonivaikutus, jos aloitus hetimiten ja varsinkin hikoilevalla naisella Syöpäriski vaihtelee, elimestä ja hoidosta riippuen Hoidon yksilöllistäminen: annos, reitti, progestiini? Potilasinformation merkitys