Postmenopausaaliset hormonihoidot ja kohtusyöpien riski LT Susanna Jaakkola Suomen Menopaussitutkimusseura 14.11.2014 Kiitos Menopuassitutkimusseuralle kutsusta tulla esittelemään väitöskirjani tuloksia

Sidonnaisuudet viimeisen 2 vuoden aikana HUS, Kätilöopiston sairaala: vs. osastonlääkäri 2008 lähtien Koulutusmatkat 2013 (Johnson & Johnson, Olympus) Lääkäriliiton matka-apuraha 2014 (lääkärikouluttaja) Sidonnaisuutena lähinnä osastonlääkärin työ Kätilöopistonsairaalassa, viime vuonna olen osallistunut kahteen lääkefirman koulutusmatkaan, ja tänä vuonna olen saanut yhden matka-apurahan lääkäriliitolta, liittyen lääkärikouluttaja opintoihin.

Sisältö Taustaa Tutkimusmetodit Hormonikorvaushoito ja Kohdunrungonsyöpä Kohtusarkooma Kohdunkaulansyöpä Kliininen merkitys Tässä esityksessä kerron väitöskirjani taustoista, tutkimusmetodeista ja tuloksista ja niiden kliinisestä merkityksestä.

Vaihdevuosien hormonihoidon vaikutuksia Negatiivisia Syvät laskimotukokset Rintasyöpä Kohdunrungon syöpä Munasarjasyöpä Sydän- ja verisuonitaudit Aivohalvaus Sappirakon sairaudet Positiivisia Vaihdevuosioireet Kuumat aallot Univaikeudet, psyyke Emättimen kuivuus Osteoporoosi Murtumat Paksusuolen syöpä Sydän- ja verisuonitaudit DM 2 Nivelsairaudet Kuolleisuus Tavallisimmat vaihdevuosioireet ovat kuumat, aallot, uni vaikeudet, ja emättimen kuivuus, joihin estradioli tehoaa hyvin. Lisäksi estrogeenistä hyötyy luu, se vähentää osteoporoosia ja luun murtumia. Lisäksi hormonihoito assosioituu vähentyneeseen paksunsuolen syöpäriskiin. Heti menopaussin alussa aloitettu hormonihoito mahdollisesti vähentää myös sydän- ja verisuonitauteja. Toisaalta rintasyöpäriski lisääntyy yhdistelmähormonihoidolla ja syvien laskimotukosten riski kasvaa. Kohdunrungon syöpä myös lisääntyy ilman adekvaattia progesteroni annostelua.

Taustaa kansalliselle kohorttitutkimukselle Ohjaajat: professorit Olavi Ylikorkala, HY ja Eero Pukkala, Suomen Syöpärekisteri LT Heli Lyytinen: A Nationwide Study on Breast Cancer Risk in Postmenopausal Women Using Hormone Therapy in Finland 2009 LT Susanna Jaakkola: Postmenopausal Hormone Therapy and the Risk for Uterine Cancers 2012 LL Virpi Koskela-Niska: Hormonihoidot ja munasarjasyöpä 2015 ? Miksi? Kohdun herkkyys hormoneille, ER/PR+ (endometrium, cervix, mesenkyymi) Kansalliset erot - hormonihoitojen käyttötavoissa ja sisällöissä estradioli vs konjugoitu estrogeeni MPA vs NETA vs Dydrogesteroni - elämäntavoissa (synnyttäneisyys, E-pillerit) - ravinto, geenit (ylipaino) Väitöskirjani on osa laajaa hormonikorvaus lääkkeitä käyttäneiden naiskohortin tutkimuksia. Ensin valmistui Heli Lyytisen väitöskirja Hormonihoidoista ja rintasyövästä, sitten oma kirjani kohtusyöpäriskeistä ja vielä odotettavissa dataa munasarjasyövän riskeistä, ehkä jo ensi vuonn?. Ohjaajina toimivat professorit Olavi Ylikorkala ja Eero Pukkala Suomen Syöpärekisteristä. Omassa työssäni lähtökohtana on ollut kohdun herkkyys estrogeeneille ja progestiineille reseptoreiden kautta ja kansalliset erot Hormonihoitojen käyttötavoissa ja sisällöissä. Suomessa on käytössä vain estradioli ja Progestiineista yleisimmät ovat ,MPA; NETA ja dydrogesteroni. Kansallisia eroja on myös elämäntavoissa, pariteetissa ja yhdistelmäehkäisyn käytössä, kuin myös ravinnossa ja geeneissä. 5

Tutkimusmetodit 1. Kansallinen kohorttitutkimus hormoneista ja kohdunrungon, -kaulan ja -sarkoomien syöpäriskistä: SIR-analyysi =Observed/Expected Rekisteri avattu 1994; EPT-ostajat 1994-2008 n= 275 522 Poissulku; EPT-käyttö < 6 kk n= 31 665 Naisia tutkimuksessa n= 243 857 Tutkimusmetodeina olivat käytössä kohorttitutkimus ja tapaus-verrokki analyysi. Hormoneiden käyttäjien rekisteri on avattu 1994 ja aineisto päivittyi 2008 saakka omissa tutkimuksissani. Naisia oli tutkimuksessa n 250 000, josta poissuljettiin ne, joiden hormoni ostoja oli < 6kk. Naiset jaettiin vielä kahteen ryhmään sen mukaan, oliko käyttö alkanut 1994 tai aiemmin ja joiden käyttö oli alkanut 1995 tai sen jälkeen, jolloin koko altistus oli tiedossa. Näiden naisten kohtusyöpien esiintyvyyttä verrattiin SIR-analyysillä taustaväestöön, josta saatiin riskiluku. Rekisteröity käyttö 1994-2008 (aikaisempi käyttö mahdollista) n= 104 993 Rekisteröity käyttö 1995-2008 (kaikki käyttö tiedossa) n= 138 924

2. Tapaus-verrokkitutkimus hormoneista kohdunrungonsyövän riskistä 7261 naista (50-80 v), joilla diagnostisoitu kohdunrungonsyöpä 1995-2007 Suomen Syöpärekisteri 19 490 iän suhteen vakioituja verrokkeja Suomen Väestörekisteri Lapsien lukumäärä Äidin ikä ensimmäisessä ja viimeisessä synnytyksessä Miljoonapiiri 2293 hysterektoitua naista poistettiin verrokeista (1986-2003) Hoitoilmoitustietokannat, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos Lääkekorvaustiedot estradioli-progestiini hoidolle, estradioli + hormonikierukalle ja tibolonille 1994 lähtien Kansallinen lääkekorvausrekisteri (KELA) Tapaus-verrokki asetelmassa oli 7261 naista, jolla oli diagnostisoitu endometrium karsinooma ja heille valittiin 3 ikävakioitua verrokkia Suomen väestörekisteristä. Kohdunpoiston läpikäyneet poistettiin verrokeista. Kelan lääkekorvaustietojen perusteella tutkittiin estradioli-progestiini hoito saaneet, ja tässä asetelmassa pystyimme tutkimaan myös hormonikierukan ja tibolonin vaikutusta endometrium syövän riskiin. 7

Estradioli kaikissa estrogeenina, mutta progestiini vaihtelee (1994-2006) Systeemisissä hormonilääkkeissä Suomessa estrogeenina on yksin ja ainoastaan estradioli, mutta progesteroneja on useita erilaisia ja näiden antama suoja kohdunlimakalvon liikakasvulle pitkässä käytössä on vähän tutkittu. Tässä näkyy eri progesteroneiden yleisyys Suomessa käytetyissä vaihdevuosilääkkeissä; Norethisteroniasetaatti on yleisin, 2. yleisin on Medroksi progesteroniasetaatti ja Dydrogesteroni.

Kohdunrungonsyövät 800/v, Suomessa naisten 3. yleisin syöpä Tyyppi I = endometroidi endometriaalinen adenokarsinooma 80-90% pre- ja perimenopaussi hyperplasian kautta (simplex/complex), atypia estrogeeni riippuvainen Tyyppi II =useita histologisia variantteja 10% postmenopaussi agressiivisia relapsi 50% heikko estrogeeni riippuvuus Endometriumin syöpä naisten 3 .ylesin syöpä rinta ja suolistosyövän jälkeen. Tavallisin syöpätyyppi on endometroidi endometriaalinen adenokarcinoma, joka syntyy hyperplasian kautta ja on riippuvainen endo- ja eksogeenisen estrogeenin määrästä. Tyyppi II endometrium syövät ovat harvinaisia, agressiivisia tauteja, joilla on heikko estrogeeniriippuvuus.

Jaksoittainen EPT ja kohdunrungonsyövän riski Seuranta-aika (v) RR 95% CI PEPI 1995 3 2.8 0.7-11.5 Weiderpass 1999 >5 1.6 1.1-2.4 MWS 2003 3.4 1.1 0.9-1.2 Doherty 2007 > 6 2.0 1.2-3.5 Jaakkola 2009 (Kohortti) > 10 2.6 1.3-4.6 Jaakkola 2011 (Tapaus-verrokki) 1.4 1.2-1.7 Aikaisempaa dataa jaksottaisesta =syklisestä estradioli-progestiini hormonihoidosta; Samansuuntaisia tuloksia, jossa riski on kohonnut. Million Women studyssa ei tilastollisesti merkitsevää riskin nousua, mutta seuranta aika vain 3.4 v. Meillä rekisteritutkimuksessa pisimmät seuranta ajat.

Jatkuva EPT ja kohdunrungonsyövän riski Seuranta-aika (vuotta) RR 95% CI Weiderpass 1999 >5 0.2 0.1-0.8 MWS 2003 3.4 0.7 0.6-0.9 WHI 2004 5.6 0.8 0.5-1.4 Doherty 2007 > 6 0.6 0.4-0.9 Jaakkola 2009 > 10 0.5 0.4-0.7 Jaakkola 2011 5-10 Jatkuvalla estradioli-progestiini altisteella on aikaisemmissa tutkimuksissa todettu riskiä pienentävä vaikutus endometrium syövän suhteen, WHI:ssä ei tilastollisesti merkitsevää tulosta 5,6 vuoden seurannan jälkeen. Rekisteri tutkimuksissamme isot aineistot ja pitkät seuranta-ajat näyttävät kiistatonta suoja vaikutusta jatkuvalle EPT:lle endometrium syövän suhteen.

Erilaisten yhdistelmähormonihoitojen vaikutus kohdunrungonsyöpään Jaksoittainen (1 kk) Jatkuva Altistus (vuotta) Tapaukset/ Verrokit Odds Ratio (95% CI, luottamusvälit) Tapaukset / Verrokit OR (95%CI) 0-5 101/327 0.67(0.52-0.86) 20/102 0.45 (0.27-0.73) 5-10 127/337 1.11 (0.87-1.41) 28/157 0.57 (0.37-0.88) >10 194/462 1.38 (1.15-1.66) 79/326 0.79 (0.61-1.02) Tässä suun kautta annosteltava 1-kk jaksoittainen ja jatkuva yhdistelmähoito vertailussa. Altistusaika vasemmalla, tapausten ja kontrollien määrä ja odds ratio eli kerroin suhde ja 95% luottamusvälit. Alle 5 käytöissä ei tule eroa, 5-10v käytössä jatkuvahoito on suojaava, kun jaksoittaisen hoidon riski nousee ja 10 v käytön jälkeen jaksottaisen hoidon riski jo tilastollisesti merkitsevä, mutta jatkuva on edelleen suojaava.

Pitkäjaksoittainen ja hormonikierukka Pitkäjaksoittainen (3 kk) Estradioli+Mirena ® Altistus (vuotta) Tapaukset/Verrokit OR (95%CI) OR (95% CI) 0-5 23/40 1.40 (0.82-2.38) 7/45 0.39 (0.17-0.88) 5-10 61/99 1.63 (1.12-2.38) 2/35 0.16 (0.37-0.68) >10 204/228 2.95 (2.40-3.62) 7/16 1.70 (0.63-4.53) Pitkäjaksoinen hormonihoito, (progestiini 3 kk välein) jo alle 5 vuoden käytössä nosti riskiä kohdunrungon syövälle, ja yli 10 vuoden käytön jälkeen riski nousi jo 3 kertaiseksi. Sen sijaan Estradioli ja Mirenan käyttö suojasi kohdunrungonsyövältä parhaiten 10 vuoteen saakka, yli 10 v käytössä tapaukset ja kontrollien lkm niin vähäinen, ettei anna luotettavaa kuvaa. Mirenalle indikaation olla vaihdevuosien hormonihoitojen tukihoito on vuodesta 1997 lähtien.

Kohtusarkoomat 3-9% kaikista kohtumaligniteeteistä, agressiivisia mesenkymaalisia tuumoreita, lähtökohtana myometriumin sileälihas (leiomyosarkoma) (ER+ 50-60%/PR+ 17-60%) endometriaalinen strooma (stroomasarkoma) (ER+ 71%/PR+ 95%) hormonihoito kielletty epiteliaalinen/strooma mix (adenosarcoma) carsinosarcoma= endometriaalinen karsinooma (ei luokitella enää sarkoomaksi) Insidenssi 0.71/100 000, Suomessa n. 30 tapausta vuodessa Kohtusarkoomat ovat harvinaisia kohdun tukikudoksen syöpä, vain 3-4% kaikista kohtu maligniteeteistä. HR positiivisia, erityisesti endometriaalisen stroomasarkooma potilaalta HT kielletty kohonneen uusiutumisriskin takia.

Hormonihoidon (EPT) vaikutus kohdunsarkoomien riskiin Hormonihoidon ja kohtusarkoomien assosiaatioita on tutkittu erittäin vähän johtuen varmasti taudin harvinaisuudesta. Tässä leiomyosarkooman ja strooma sarkoomien eritellyt riskit ja kaikkien sarkoomien riskin nousu. Tapauksia vähän, kuvasta puuttuu luottamusvälit, mutta yli 5 vuoden käytöllä kohtusarkoomien riskinnousu kaksinkertaiseksi.

Kohdunkaulansyöpä 150/v, yli 600 esiastetta/v, Etiologia: HR-HPV, erityisesti 16, 18 Levyepiteelinsyöpä (60%) kehittyy dysplasian kautta (CIN I-III) Rauhasepiteelinsyöpä (26%) Adenocarsinoma in situ voi edeltää ER/PR positiivisuus n. 40% Viimeisessä osatyössä tutkittiin kohdunkaulan syöpiä, jonka etiologisena tekijänä pidetään persistoivaa korkean riskin HPV infektiota. Eritysesti HPV 16 ja 18. ovat vaarallisia. Suurin osa kohdunkaulan syövistä on levyepiteelin syöpiä, jotka kehittyvät esiasteiden kautta. Kohdunkaulakanavan rauhasepiteelin syöpä on harvinaisempi ja on ajateltu ,että hormonaaliset tekijät voivat vaikuttaa sen syöpäriskiin.

Hormonihoidon (EPT) vaikutus kohdunkaulansyöpiin (SIR) Hormonihoito ja kohdunkaulan syöpien assosiaatioita ei ole juurikaan tutkittu ja nämä tulokset ovat mielenkiintoisia, hormonihoito näyttäisi yli 5 vuotta käytettynä suojaavan levyepiteelin syövältä, mutta lisäävän rauhasepiteelin syöpiä.

Kliininen merkitys Jatkuva progestiini (tabletit/hormonikierukka) estradiolin lisänä on yhteydessä kohdunrungon syöpäriskin pienentymiseen (43-84%) jaksoittainen yhdistelmähoito (erityisesti pitkäjaksoittainen) on yhteydessä kohdunrungon syöpäriskin lisääntymiseen (38-195%) Tibolonilla ei vaikutusta Eniten käytetyt progestiinit ( NETA ja MPA) estradiolin kanssa eivät eronneet toisistaan kohdunrungon syöpäriskin suhteen. Tämän tutkimuksen kliinen merkitys on siinä ,että yhdistelmähormonihoidon muodolla on merkitystä. Jatkuvayhdistelmähoito vähentää kohdunrungonsyövän riskiä, jaksottainen lisää riskiä, erityisesti pitkäjaksoinen. Tibolinille ei meidän tutkimuksessa tullut eroja, mutta tapausten määrä liian pieni. Suomen yleisimmat progestiinit NETA ja MPA, eivät eronneet toisistaan syöpäriskin suhteen.

Kliininen merkitys II > 5 v hormonihoito assosioitui kohonneeseen kohtusarkoomien esiintymiseen, RR 2.0 > 5 v hormonihoito assosioitui kohdunkaulan levyepiteelisyövän riskin vähentymiseen (66%) ja rauhasepiteelinsyövän riskin kohoamiseen (83%) Harvinaisten kohtusarkoomien riski kaksinkertaistui kun hormonihoitoa oli käytetty > 5 vuotta. Kohdunkaulan levyepiteelin syöpäriski vähentyi, mutta rauhasepiteeelin syövän riski lisääntyi yli 5 vuoden hormonihoidon jälkeen.

Kiitos!