Milloin papa / HPV-testi Pekka Nieminen, M.D. Chief Physician, Associate Professor Dept. of Obstetrics & Gynaecology Helsinki University Central Hospital Finland

Papa- ja HPV-testien tehtävä gynekologiassa? Diagnosoida kohdunkaulan (vaginan, vulvan) syövän esiasteita, jotka voidaan hoitaa ennen kuin niistä kehittyy syöpä primaariseulonnassa triage-testinä seulonnassa hoidon seurannassa (test of cure) Sivutuotteet infektiodiagnostiikka hormonidiagnostiikka riskin arviointi

Käypä Hoito -suositus Papa-testi HPV-testi seulontatesti (terve populaatio) diagnostinen testi (sairas/oireinen henkilö) triage testi HPV + tilanteessa hoidon seuranta HPV-testi seulontatesti triage testi >35 vuotiailla ASC-US muutoksen jälkeen

Organised cervical cancer screening programme in Finland -conventional Pap as the screening test Target population 1.3 million women ~ 260,000 women invited (98%) >180,000 screened (72%) Follow-up cytology (intensive screening) recommended: 5.4% Referral to colposcopy: 1.1% CIN2+ cases treated: 0.4% of screened women ~3000 CIN treatments per year

Cervical cancer incidence trends by age in Finland Pap-screening has reached its performance limits in Finland Is not effective among younger women Ca incidence increasing among younger women, <40 years of age

Cervical cancer incidence in Finland by age in 2007, 2009 and 2011

Age-specific rates of cervical cancers and pre-cancers in Finland Finnish Cancer Registry and Hospital/Outpatient Treatment Register 2004-2008 H.Salo et al., THL, June 2011

HPV infektiosta syöpään

HPV-tautitaakan syntyprosessi SEURANTA ja HOIDOT CIN0 löydös CIN3 löydös CIN1 löydös CIN2 löydös Syöpä- löydös testaus testaus testaus testaus testaus / oire HPV- infektio HPV+ Infektio kehittyy SYÖPÄ CIN0 CIN1 CIN2 CIN3 SYÖPÄ Paranee Paranee Paranee Paranee Hoidot ja seuranta poistavat henkilöitä luonnollisesta prosessista Infektion luonnollisen kulun prosessi ja havainnointiprosessi erillisiä. Havainnointiprosessi (löydökset ja niiden seuranta ja hoito) vaikuttaa luonnollisen kulun prosessiin. Joskus normaalista poikkeavan irtosolunäytteen tulos saatetaan kertoa kirjainlyhenteenä. Tällaisia lyhenteitä ovat ASC-US, ASC-H, LSIL, HSIL, AGC-NOS ja AGC-FN. Näistä ASC-US ja AGC-NOS -tuloksen saaneille suositellaan usein uutta irtosolunäytettä ja löydöksen ollessa ASC-US nainen saa seuraavan seulontakutsun 1─2 vuoden kuluttua. ASC-H, LSIL, HSIL ja AGC-FN kertovat vahvemmista solumuutoksista, jolloin jatkotutkimukset, useimmiten kolposkopia, ovat aiheellisia. Sytologia: ASC-H atypical squamous cells, cannot exclude HSIL ASC-US atypical squamous cells of undetermined significance AGC-FN atypical glandular cells, favor neoplasia AGC- NOS atypical glandular cells not otherwise specified HSIL high-grade squamous intraepithelial lesion LSIL low-grade squamous intraepithelial HPV-infektio leviää väestössä ja kehittyy infektoituneissa Osa paranee Väestöä seulotaan (testaus) …jolloin tehdään löydöksiä (CIN0 = infektion tila alle CIN1) … ja näitä seurataan ja hoidetaan HPV-infektion kehittymisen ”diskretoitu” malli Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

HPV-infektio eri ikäisillä naisilla Kohdunkaulan HPV-infektio: Hyvin yleinen: jopa 30%+ prevalenssi pian sukupuolielämän aloittamisen jälkeen Suurin osa paranee Osa pitkittyy Vänskä et al. Impact of Vaccination on 14 High-Risk HPV Type Infections: A Mathematical Modelling Approach (2013, PlosOne) DATA: Joukkotarkastusrekisteri, Patricia/Suomi Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

Miten seulonta toteutuu Suomessa? Mihin se perustuu? Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

Seulontaluonteisen papa-testin 5v-peittävyys b) Organisoitujen ja opportunististen testien osuus a) Testien LKM / hlö / 5v Alle 25-vuotiaille tehtyjen testien määrät HUOM: Lisäksi on sitten jatkotutkimus- ja hoidon seurannan vuoksi tehtävät papatestit. KUVA: Salo et al. Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland, 2014 IJC. (PKS-aineisto 2004-08) Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys 13

Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys Opportunistiset papa-testit – 5v-peittävyyden jakautuminen julkiseen ja yksityiseen terveydenhuoltoon Korkein peittävyys (75%) 24-29- vuotiailla Julkisen terveydenhuollon testit keskittyvät nuoriin Yksityisen terveydenhuollon testit tasaisemmin seulontaikäisiin + ali/yli KUVA: Salo et al. Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland, 2014 IJC. (PKS-aineisto 2004-08) Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys 14

Papa-testaus – ominaisuuksia Sensitiivisyys (herkkyys) paranee vakavammille, mutta kuitenkin vajaa Säännöllinen testaus tarpeen Lieviä muutoksia usein, vaikka ei syöpää kehittymässä Vrt. 34000/vuosi <CIN1 tapauksia Jopa HPV-negatiivisilla papa voi ”värähtää” Ei erota ”uusia ja vanhoja” infektioita Vanhojen infektioiden osuutta pyrittävä nostamaan Valitsemalla kohdepopulaatio oikein Testaamalla riittävän harvoin Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

Papalla tehtävä seulonta ei ole ongelmatonta! Sasieni & Cuzick, BMJ 2009

HPV-testi -ominaisuuksia Testaa HPV-kantajuutta Mahdollinen tyypitys Ei suoraan kerro syövän kehittymisestä Parantaa papa-näytteen subjektiivista lukua ~30%/50% enemmän CIN3/CIN2 –löydöksiä (sis. seurannan) Suomessa (Leinonen et al. 2012/BMJ) HPV-testi ei sellaisenaan sovellu seulontatestiksi alle 30 vuotiailla Suuri määrä positiivisia Vaatii toisen testin pariksi/jatkoksi  HPV-testin käyttöön perustuva seulonta Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

HPV-testauksen käyttötapoja ”Amerikkalainen tapa” ”Hollantilainen tapa” HPV-testi seulontaprosessin osana HPV testillä identifioidaan naiset, joilla riski syöpään, ja kohdennetaan seulonta heihin HPV-neg  seuraava 10v Lisäksi performanssihyöty Sopii organisoituun ohjelmaan Sopii rokotetulle väestölle HPV-testi seulontatestin performanssin parantamiseksi Iän mukainen seulontatesti Papa nuoremmilla naisilla HPV&Papa vanhemmilla Sopii klinikkapohjaiseen seulontakulttuuriin Muu seulontataakka? Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

HPV-testaamisen mahdollisuuksia ja riskejä Suuri positiivisten määrä Mahdollisuus terveydenhuollon tukkimiseen Nuorten HPV-testit: jopa neljännestä seurataan!? Liian tiuha testaaminen (jolloin suuri osuus uusia infektioita) Sekalaiset opportunistiset HPV- testit [myöh. lisää aiheesta] Prosessihyödyn menettäminen Seulontakierroksen parempi performanssi Seulottavan riskiryhmän löytäminen (seulontaprosessin itseohjautuvuus) Seulonnan keventäminen HPV-negatiivisilta Seulonnan kohdistaminen HPV-positiivisiin Soveltuvuus rokotetussa väestössä Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

Skenaario: Asetus vs Nykykäytäntö C53 135 1380 QALY EH 2300 34,0 MEUR 30:5:60 C53 187 1510 QALY EH 1600 14,4 MEUR ICER = 150 000 EUR/QALY NNT = 14,1 EH/estetty syöpä Syöpiä ~50 vähemmän Esiastehoitoja ~700 enemmän QALY ei juuri muutu Lisähyöty kallista 30:5:60 vs EI seulontaa: NNT ~ 3 EH/estetty syöpä ICER < 1000 EUR/QALY NNT = number needed to treat, esiastehoitojen lkm per estetty syöpä ICER = Inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (incremental cost-effectiveness ratio) Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

Primaari HPV-seulonta

DRR of CIN2+ and CIN3+ identified by hrHPV testing versus cytology in the first screening round. Marc Arbyn , Guglielmo Ronco , Ahti Anttila , Chris J.L.M. Meijer , Mario Poljak , Gina Ogilvie , George Koliopou... Vaccine Volume 30, Supplement 5 2012 F88 - F99

Relative detection rate of CIN3+ and cervical cancer, observed in the second screening round Less cancer with HPV screening! Marc Arbyn , Guglielmo Ronco , Ahti Anttila , Chris J.L.M. Meijer , Mario Poljak , Gina Ogilvie , George Koliopou... Vaccine Volume 30, Supplement 5 2012 F88 - F99

Lisäksi HPV-primääritestaus 35v+ Nykykäytäntö C53 135 1380 QALY EH 2300 34,0 MEUR 25:5:60 C53 157 1370 QALY EH 1900 15,8 MEUR 150 000 EUR/QALY NNT14,1 10 000 EUR/QALY NNT 10,5 30:5:60 C53 187 1510 QALY EH 1600 14,4 MEUR 6 600 EUR/QALY NNT 3,7 7 000 EUR/QALY NNT 6,4 30:5:65E C53 143 1250 QALY EH 1700 16,1 MEUR 25:5:65E C53 112 1110 QALY EH 2000 17,2 MEUR 5 700 EUR/QALY NNT 9,1 Syöpää ja QALY-menetystä edelleen vähemmän Kustannusvaikuttava 25:5:35HPV:5:65E C53 98 990 QALY EH 2200 17,9 MEUR Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

Miksi nykykäytäntö kallista Suuri testausmäärä Testaaminen maksaa, opportunistinen kalliimpaa Lievien seurattavien solumuutosten suuri määrä Lisätestaus kohdistuu nuoriin naisiin & testataan tiheästi Hoidetaan paljon uusia paranevia esiasteita (ei aikaa parantua) Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

New screening recommendation by NIHW, Finland: 25-65 years old women screened with 5 year intervals, HPV-test instead of Pap-test from 35 year old women Present practice New recomm Change 2008 Model population* Cancer cases 150 135 98 -27 % CIN treatments 2800 2300 2170 -6 % Lost life years 1000 800 510 -36 % Millions € 41,0 34,0 17,9 -47 % *Model population births 29 000 girls /per year

Korkean kokonaiskattavuuden säilyttäminen tärkeää Korkean kokonaiskattavuuden takana eri toimijat Ei mikään taho yksin Pelkästään viesti, että opportunistista testausta vähennettävä, on vaarallinen Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

Korkean kokonaiskattavuuden säilyttäminen tärkeää Miten ylimääräistä testausta (ja seulontahaittoja) vähennetään Kaikkien seulontatestien rekisteröinti Parempi koordinaatio eri toteuttajien kesken Seulontaprosessin kokonaisuuden säätäminen Yhteen hiileen puhaltaminen korkean kattavuuden säilyttämiseksi Parantaa mahdollisuuksia HPV-testin järkevään ja vastuulliseen käyttöön Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys Yhteenveto Kohdunkaulan syövän seulonta Vaikuttanut syöpäilmaantuvuuden putoamiseen Tehokkaammalle kokonaisuudelle on tilaa Varhaisessa toteamisessa on kaksi puolta – sekä yksilön että yhteiskunnan kannalta Esiasteiden toteaminen riittävän ajoissa seulomalla säännöllisesti Esiastelöydösten ja rajatapausten lukumäärän kurissa pitäminen HPV-testi seulonnassa: Mahdollisuus seulonnan performanssin parantamiseen Mahdollisuus säätää seulontaprosessia Itseohjautuvuus riskiryhmiin Rokotettu väestö HPV-testin vaara Suuri positiivisten määrä Täysi hyöty edellyttää koordinoitua testaamista Seulontarekisteri Kohdunkaulan syövän seulontojen merkitys

Tapahtuuko mitään? THL antoi suosituksen STM:lle lähes 4 vuotta sitten STM:n seulontatyöryhmä ei ole ottanut asiaan kantaa, mutta lupasi lausunnon v. 2014. Ei ole tullut Hollanti, Ruotsi, Tanska yms siirtymässä primaari HPV seulontaan