Veno-okklusiivisen taudin patofysiologia

Esitys aiheesta: "Veno-okklusiivisen taudin patofysiologia"— Esityksen transkriptio:

1 Veno-okklusiivisen taudin patofysiologia
Moduuli 2 Veno-okklusiivisen taudin patofysiologia

2 Oppimistavoitteet Oppia ymmärtämään VOD-taudin syy
Oppia ymmärtämään VOD-taudin patofysiologian eri vaiheet Oppia tunnistamaan VOD-taudin patofysiologinen loppuvaihe VOD, veno-okklusiivinen tauti

3 Varhaiset komplikaatiot HSCT:n jälkeen: verisuoniendoteelioireisto
On ehdotettu, että HSCT:n aikana verisuonien sisäpintaa verhoavat endoteelisolut aktivoituvat: Esihoidon vaikutuksesta Vaurioituneiden kudosten tuottamien sytokiinien johdosta Limakalvojen läpi siirtyneiden mikrobituotteiden vuoksi Itse siirtoprosessin vaikutuksesta Endoteelisolujen voimakas ja jatkuva aktiivisuus aiheuttaa soluvaurioita Alloreaktiivisuudella oletetaan olevan rooli vaurioiden ja aktiivisuuden synnyssä Se selittää näiden komplikaatioiden suuremman määrän allogeenisen siirron jälkeen Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

4 Varhaiset komplikaatiot HSCT:n jälkeen: verisuoniendoteelioireisto
Monielinvaurio-oireyhtymä DAH ES IPS CLS ES TAM VOD TAM TAM Elimen toimintahäiriö Endoteelin toimintahäiriö (patologinen) Endoteelin fenotyypillä on suuri vaikutus isännälle (kapillaarivirtauksen tukkeutuminen, fibriiniaggregaatit, verihiutaleiden ja leukosyyttien liimautuminen, endoteelin apoptoosi) Endoteelin aktivaatio (fysiologinen) Prokoagulantti- status Tulehdusvaste Lisääntynyt läpäisevyys Verisuonen supistuminen Esihoito G-CSF CNI LPS/infektiot Siirto Alloreaktiivisuus Hematopoieettinen kantasolusiirto CNI, kalsineuriini-inhibiittorit; CLS, kapillaarivuoto-oireyhtymä; DAH, diffuusi alveolaarinen verenvuoto; ES, Engraftment-oireyhtymä; GCSF, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä; HSCT; hematopoieettinen kantasolusiirto; IPS, idiopaattinen pneumonia; LPS, lipopolysakkaridi; TAM, siirteeseen liittynyt mikroangiopatia; VOD, veno-okklusiivinen tauti Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

5 Veno-okklusiivinen tauti
VOD, joka tunnetaan myös sinusoidaalisena obstruktiivisena oireyhtymänä, on HSCT:n mahdollisesti hengenvaarallinen komplikaatio Ennen HSCT:tä annetut esihoidot saavat maksasolut tuottamaan toksisia metaboliitteja Nämä metaboliitit laukaisevat sinusoidien sisäpintaa verhoavien endoteelisolujen aktivoitumisen, vaurioitumisen ja tulehduksen Sinusoidit ovat maksassa esiintyviä ohutseinäisiä hiussuonipoukamia Tämä johtaa lopulta VOD-tautiin, jolle ovat ominaisia: Tromboosien lisääntyminen ja fibrinolyysin väheneminen Sinusoidien vauriot ja kaventuminen Tulehdus Mikroskooppikuva histologisesta maksaleikkeestä. Verisuonet näkyvät punaisina, solujen tumat sinisinä ja sytoplasma pinkkinä Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

6 Solunsalpaajahoidon aiheuttama toksisuus vaurioittaa maksan sinusoidien sisäpintaa
Solunsalpaajat, joita käytetään hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) esihoitona, metaboloituvat maksassa. Syntyneet toksiset metaboliitit vapautuvat maksasoluista ja vaurioittavat ja aktivoivat sinusoidien sisäpintaa verhoavia endoteelisoluja (SEC). Nämä tapahtumat voivat alkaa välittömästi, kun esihoito aloitetaan. Lähteet Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Sinusoidien endoteelisoluja Punasoluja Toksisia metaboliitteja Verihiutaleita HSCT:n esihoidon seurauksena syntyneet toksiset metaboliitit vaurioittavat ja aktivoivat sinusoidien endoteelisoluja Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

7 Sinusoidien endoteelisolujen aktivoituminen voi käynnistää useita reaktioreittejä, jotka johtavat tulehdukseen ja sinusoidien kaventumiseen Sinusoidien aktivoituneet endoteelisolut vapauttavat tulehdussytokiinejä, adheesiomolekyylejä ja heparanaasia. Heparanaasi hajottaa solunulkoista matriksia, joka tukee sinusoidien rakennetta. Näiden tekijöiden vaikutuksesta endoteelisolut pyöristyvät ja solujen väliin muodostuu aukkoja. Punasolut, valkosolut ja solujäte siirtyy näiden aukkojen kautta Dissen tilaan, joka on endoteelin ja maksasolun välissä oleva sinusoidia ympäröivä tila. Tämä solujen ja solujätteiden kasaantuminen Dissen tilaan aiheuttaa sinusoidien kaventumisen. Endoteelisolut voivat irrota ja muodostaa tulpan alempana sinusoidissa. Lähteet Carreras E et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1713–1720 Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Punasoluja Cytokines Sytokiinejä Sinusoidien endoteelisoluja Heparanaasia Adheesio-molekyylejä Verihiutaleita Solujen ja solujätteiden kasaantuminen Dissen tilaan, endoteelin ja maksasolun välissä olevaan sinusoidia ympäröivään tilaan, johtaa sinusoidien kaventumiseen Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

8 VOD-taudille on ominaista hyytymien muodostumisen lisääntyminen ja niiden hajoamisen väheneminen
Kudostekijän (TF) ja plasminogeeniaktivaattorin inhibiittori-1:n (PAI-1) kohonnut tuotto lisää hyytymien muodostumista ja vähentää niiden hajoamista. Tämä puolestaan edistää fibriinin kasautumista, hyytymän muodostumista ja sinusoidien kaventumista. Se voi lopulta johtaa sinusoidien tukkeutumiseen. Tässä kuvassa esitetään VOD-taudin patofysiologia. Endoteelisolut ovat pyöristyneet, jolloin niiden väliin on syntynyt aukkoja ja joitain soluja on irronnut verenkiertoon. Sinusoidi on kaventunut, koska soluja on kasaantunut Dissen tilaan. Hyytymien muodostuminen endoteelivaurioiden kohtiin on aiheuttanut sinusoidin tukkeutumisen. Lähteet Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Punasoluja Sytokiinejä Fibriiniä Heparanaasia Adheesiomolekyylejä Kudostekijää PAI-1 Verihiutaleita Sinusoidien kaventuminen, tulpan muodostaneet endoteelisolut ja lisääntynyt hyytymien muodostuminen johtavat VOD-taudin loppuvaiheeseen, nimittäin sinusoidien tukkeutumiseen PAI-1, plasminogeeniaktivaattorin inhibiittori-1; TF, kudostekijä Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

9 VOD-taudin patofysiologia
Useiden reaktioreittien käynnistyminen Tulehdus Solun tukirangan rakenne Sinusoidien kaventuminen Endoteeli- ja maksasoluvaurio VOD Aktivoituminen ja vaurioiden synty johtuu esihoidosta. Vaurion muodostumista sekä ohjaavat että välittävät sytokiinit, kuten: TNF-α, IL-1b, IL-6 Adheesiomolekyylien ICAM-1 ja VCAM-1 lisääntynyt tuotto endoteelisolujen pinnalle Leukosyyttien aktivoituminen, jotka puolestaan vapauttavat lisää tulehdussytokiinejä Solunulkoisen matriksin hajoaminen VOD-tauti alkaa, kun sinusoidien endoteelisolut aktivoituvat ja vaurioituvat HSCT:n esihoidon synnyttämien toksisten metaboliittien vaikutuksesta1 Tulehdusvälittäjäaineita, kuten sytokiinejä ja kemokiinejä, vapautuu yhdessä heparanaasientsyymin kanssa, joka hajottaa solunulkoista matriksia1 Endoteelisolut pyöristyvät, mikä sallii punasolujen, valkosolujen ja solujätteen kasaantumisen Dissen tilaan. Se johtaa sinusoidien kaventumiseen. Endoteelisoluja irtoaa ja ne muodostavat tulpan alempana sinusoidissa, mikä edelleen myötävaikuttaa sinusoidin kaventumiseen1 Prokoagulantti- ja hypofibrinolyyttinen tila ovat myös ominaisia VOD-taudille1 Tämä tapahtumaketju voi johtaa maksan sinusoidien täydelliseen tukkeutumiseen. Vakavissa tapauksissa se voi johtaa monielinsairauteen ja kuolemaan1-3 Lähteet Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Bearman SI. Blood 1995;85:3005–3020 Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 Porttilaskimon hypotensio Maksan verenkierron hidastuminen ICAM, solunsisäinen adheesiomolekyyli; IL, interleukiini; TNF, tuumorinekroositekijä; VCAM, verisuonisolun adheesioproteiini Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70

10 VOD-taudin patofysiologia – yhteenveto
Ennen HSCT:tä annettu esihoito lisää endoteelisolujen aktivoitumista, mikä johtaa SEC- ja maksasolujen vaurioihin Solujen kasaantuminen Dissen tilaan (sinusoideja ympäröivään tilaan), lisääntynyt tulehdus ja hyytymien muodostuminen johtaa sinusoidien kaventumiseen Tämä aiheuttaa VOD-taudin, jolle ovat ominaisia sinusoidien tukkeutuminen, porttilaskimon hypotensio ja maksan hidastunut verenkierto SEC, sinusoidin endoteelisolu

11 Itsearviointikysymyksiä
Mihin suureen elimeen VOD vaikuttaa? VOD vaikuttaa maksaan

12 Itsearviointikysymyksiä
Mikä HSCT:n esihoidon sivutuote aiheuttaa vaurioita sinusoidien endoteelisoluihin ja maksasoluihin? HSCT:n esihoidosta syntyneet toksiset metaboliitit vaurioittavat sinusoidien endoteeliä ja maksasoluja

13 Itsearviointikysymyksiä
Mikä seuraavista ei ole ominaista VOD-taudin patofysiologialle? Lisääntynyt hyytymien muodostuminen Vähentynyt hyytymien hajoaminen Sinusoidien laajentuminen Tulehdus Sinusoidien laajentuminen ei ole ominaista VOD-taudille; sinusoidit kaventuvat VOD-taudissa

14 Itsearviointikysymyksiä
Mikä aiheuttaa sinusoidien tukkeutumisen? Sinusoidien kaventuminen yhdessä hyytymien ja tulpan muodostaneiden endoteelisolujen kanssa tukkeavat sinusoidit