Ympäristömyrkkyjen munasarjavaikutukset 10.2.2006 Tiina Laine Lastenendokrinologinen yksikkö, LNS Kehitys- ja lisääntymisbiologian tutkimusohjelma, Biomedicum.

Esitys aiheesta: "Ympäristömyrkkyjen munasarjavaikutukset 10.2.2006 Tiina Laine Lastenendokrinologinen yksikkö, LNS Kehitys- ja lisääntymisbiologian tutkimusohjelma, Biomedicum."— Esityksen transkriptio:

1 Ympäristömyrkkyjen munasarjavaikutukset 10.2.2006 Tiina Laine Lastenendokrinologinen yksikkö, LNS Kehitys- ja lisääntymisbiologian tutkimusohjelma, Biomedicum Helsinki

2 Sukurauhasen tuhoutuminen I Ympäristömyrkyt/hormonaaliset haitta- aineet –tupakointi II Geneettisen säätelyn mukaisesti –idiopaattinen varhainen menopaussi –Turnerin oireyhtymä III Autoimmuunisairaus IV Iatrogeenisesti –immunologiset tekijät –sytostaatit –sädehoito

3 Hormonaaliset haitta-aineet (endocrine disruptors) Yli 60 kemikaalia luokiteltu hormonaalisiksi haitta-aineiksi ”exogenous agents that interfere with the synthesis, secretion, transport, metabolism, binding, action or elimination of natural blood- borne hormones in the body that are responsible for homeostasis, reproduction and developmental processes” (Kavlock & Ankley 1996)

4 Hormonaaliset haitta-aineet I Teollisuuden, maatalouden ja kulutustuotteiden synteettiset aineet II Lääketeollisuuden käyttämät synteettiset aineet III Ravinnon luonnolliset kemikaalit (fytoestrogeenit)

5 Hormonaalisten haitta-aineiden vaikutusmekanismit I Vaikutukset kuten luonnollisilla hormoneilla, esim. estrogeenilla ja testosteronilla II Hormonien antagonistit III Hormonien signaalireitit, mutta vasteet väärät (esim. dioksiini ja dioksiinin kaltaiset aineet)

6 Hormonaaliset haitta-aineet I Pitkä puoliintumisaika II Kulkeutuvat pitkälle valmistus- tai käyttöpaikasta III Rasvaliukoisia, kerääntyvät rasvakudokseen ja ravintoketjujen päähän IV Steroidihormonivaikutuksia

7 Munasarjan tehtävät 1) Hedelmöityskykyisten sukusolujen tuotanto 2) Hormonien tuotanto –autokriiniset vaikutukset –parakriiniset vaikutukset –endokriiniset vaikutukset luusto keskushermosto sydän ja verenkiertoelimistö

8 Munasarja 1) Tuman kypsyminen meioosin loppuunvieminen 2) Sytoplasman kypsyminen solusyklin säätely, kromatiinin uudelleen organisoituminen, hedelmöittyminen, alkionkehityksen varhaisvaihe 3) Epigeneettinen kypsyminen

9 Munasarjan tuhoutuminen I Myrkky IIMunarakkulan kehitysvaihe III Myrkkyannos IV Altistuksen kesto –akuutti altistus –krooninen altistus –TCDD: kudosten myrkkypitoisuus tärkein myrkyllisyyteen vaikuttava tekijä

10 Munasarjan tuhoutuminen primordiaali- ja primäärifollikkeleita tuhoavat aineet –viivästyneet vaikutukset –POF kasvavia ja antraalisia follikkeleita tuhoavat aineet –väliaikainen tuho joka seuraa nopeasti altistuksen jälkeen –korjaantuva infertiliteetti/POF

11 Tupakointi ja munasarja Tupakoivilla naisilla vaihdevuodet aikaisemmin kuin tupakoimattomilla –Jick et al. Lancet 1977;1:1354 –Sharara et al. Fertil Steril 1994;62:257 Hiirien altistaminen tupakansavun polysyklisille aromaattisille hiilivedyille (PAHeille) tuhoaa primordiaaliset munasolut

12 Aromaattiset hiilivedyt Polysykliset aromaattiset hiilivedyt –tupakointi Halogenoidut aromaattiset hiilivedyt –dioksiini –teollisuusjätteet –pääasiallinen altistuminen ruoan välityksellä

13 Lisääntymisterveysongelmat dioksiinialtistetuilla eläimillä Infertiliteetti Sikiökuolemat Munasarjan toimintahäiriöt (dysfunction) Spontaaniabortit Endometrioosi Endometrioosikystien suureneminen Spermatogeneesin häiriöt Sukupuolisteroidien pitoisuuksien väheneminen

14 I Epidemiologiset tutkimukset aromaattisten hiilivetyjen vaikutuksista Seveson dioksiinionnettomuus 1976 –Vaikeasti altistuneita (zone A) 750 –zone B 5000 Operaatio Ranch Hand (Vietnamin sodan veteraanit) Useita muita altistuneita populaatioita sekä Euroopassa että USAssa

15 Dioksiinin terveysvaikutukset (muut kuin syövät) Dermatologiset vaikutukset (Chloracne) Gastrointestinaaliset vaikutukset Kardiovaskulaariset vaikutukset Diabetes Lisääntymishormonien/-terveyden muutokset Kilpirauhasen toiminnan muutokset Neurologiset/Psykologiset vaikutukset Immunologiset vaikutukset Hengityselimistön vaikutukset Vaikutukset munuaisiin ja virtsateihin

16 Dioksiinin vaikutukset Seveson altistuneiden lisääntymisterveyteen Altistuneissa perheissä syntyneiden tyttöjen määrä suurempi kuin poikien Apinatutkimukset: endometrioosi, ei selkeästi osoitettu Seveson väestössä

17 II In vitro -koemallit Follikkeleiden kypsytys in vitro, kokeellista, toistaiseksi osataan hiirellä (O´Brien, Pendola & Eppig, Biol Reprod 2003) Eggbert

18 Otala et al. Fertil Steril 2004

19 III Xenotransplantaatio Matikainen et al. Nat Genet 2001 NOD/SCID-hiiren altistaminen hormonaaliselle haitta-aineelle Histologia, immunohistokemia

20 Munasolun tuhoutumisen mekanismit I mRNA muutokset –RNA:n stabiliteetin väheneminen –vähentynyt translationaalinen aktiivisuus –RNA:n stabiliteetin lisääntyminen –lisääntynyt translationaalinen aktiivisuus II Kortikaalisten granuloiden uudelleenjärjestäytymisen estyminen

21 Xenotransplantaatio Matikainen et al. Nat Genet 2001 NOD/SCID-hiiren altistaminen PAHille Proapoptoottisen bax-proteiinin nousu, munasolujen apoptoosi

22 Aromaattiset hiilivedyt ja munasarja Signaalit välittää AhR-transkriptiotekijä (Aryl hydrocarbon receptor, dioksiinireseptori) Polysykliset aromaattiset hiilivedyt (PAHit, tupakka) –primordiaalimunasolujen apoptoottinen tuhoutuminen –kehittyvien granuloosasolujen jakautumisen hidastuminen pitkän altistuksen jälkeen (in vitro) Halogenoidut aromaattiset hiilivedyt (TCDD) –vähentää kehittyvien granuloosasolujen stimuloitua estradioli- ja progesteronituotantoa

23 Kantasoluja munasarjassakin! BrdU+MVH metafaasi BrdU+MVH prometafaasi Postnataalisessa munasarjassa ilmentyy meioosiin tarvittavia geenejä

24 Nature 2004