SERMit gynekologin näkökulmasta

Esitys aiheesta: "SERMit gynekologin näkökulmasta"— Esityksen transkriptio:

1 SERMit gynekologin näkökulmasta
Eila Suvanto-Luukkonen, LT synnytysten , naistentautien ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri OYS, synnytys- ja naistentautien klinikka

2 SERMin kahdet kasvot Aikaansaa estrogeenisia tai antiestrogeenisia vaikutuksia kohdekudoksesta riippuen Jokaisella SERMillä oma spektrinsä Kaikista saatava mittava kliininen kokemus ennen kuin voidaan ottaa laajaan kliiniseen käyttöön

3

4 Kliinisessä käytössä olevat SERMit (Pharmaca Fennica)
Syöpälääkkeet sytostaatit ja muut syöpälääkkeet rintasyövän adjuvanttihoitoon käytettävät lääkkeet ANTIESTROGEENIT Tamoksifeeni, toremifeeni, fulvestrantti Sukupuolihormonit Antiestrogeenit Klomifeeni Aineenvaihdunta- ja umpierityssairauksien lääkkeet Osteoporoosin ehkäisyyn ja hoitoon käytettävät lääkkeet SERMit raloksifeeni

5 Naisen menopaussistatus?
S-FSH > 30IU/l >6kk amenorrhea Usein vaikea määrittää: Sytostaattihoito sotkee Osalla palautuva amenorrhea Hormonihoidon aikana otettu FSH ei luotettava Pitäisi olla 4vk tauko, joka ei mahdollinen Anamneesi, oireet, ovarioiden UÄ, endometriumin tilanne

6 Tamoksifeeni 30v ollut käytössä, kultainen standardi
Alun perin kehiteltiin lääkettä ovulaatioinduktioon Tutkituin, eniten kliinistä kokemusta 55 RCT, rintasyöpäpotilasta Teho kiistaton: vähentää syövän uusiumaa 42% ja kuolleisuutta 22%

7 Tamoksifeeni Antiestrogeeni rinnassa, keskushermostossa
Estrogeenivaikutus: luu, endometrium, ovario lukuisia ei-toivottuja ominaisuuksia

8 Tamoksifeenin ongelmat
Laskimotukosriski Kuten HRT (RR 1.9) Munasarjakystat Pre- ja postmenopausaalisilla Endometrium Kystinen atrofia Paksuuntuminen (strooma) Polyypit Carcinoma RR 2,4 Kohtu Leiomyomat, sarkoomat Silmä: harmaakaihi Elin Danielson-Gambogi: Poutapäivä

9 Tamoksifeenitutkimukset, yhteenveto Shelly et al 2008

10 Miksi tamoksifeeni aiheuttaa endometriumin syöpää?
Estrogeenivaikutus selittää osan Agressiivisemmissa syövissä eri syntymekanismi: Tmx aikaansaa DNA-addukteja, jotka altistavat malignille transformaatiolle K-ras onkogeenin mutaatioita myös löydetty

11 Tamoksifeenin endometriumvaikutukset

12 Endometriumlöydökset
Oireettomista postmenopausaalisista rintasyöpäpotilaista %:lta löytyy poikkeava endometriumlöydös (polyyppi tai hyperplasia) ja 2-4 %:lla atyyppinen muutos. Näillä 18X riski saada atyyppisiä muutoksia. 5v tamoksifeenin käytön jälkeen atyyppistä endometriumin hyperplasiaa 11,7 %:lla naisista, joilla ennen hoidon alkua oli poikkeava endometrium (vs 0.7%). Endometriumin polyyppeja esiintyy myös enemmän naisilla, joilla kaikututkimuslöydös on poikkeava ennen hoidon aloitusta (17,5 % vs. 12,9 %). ACOG suositus: Obst&Gynecol 2006;107:

13 Tamoksifeeni ja endometriumpolyypit
Esiintyvyys on 8-36 %. polyypit kookkaampia, turvonneita, sisältävät enemmän fibroosia sekä rauhashyperplasiaa ja niitä voi olla useita. Jos limakalvo paksu => sonohysterografia ja endometriumnäyte Diagnostisia ongelmia aiheuttaa tamoksifeenin aikaansaama ns. kystinen atrofia Kaikki tamoksifeenihoidon aikana löydetyt polyypit tulee poistaa hysteroskooppisesti, 3-11 % niistä muuttuu pahanlaatuisiksi Härkki ym. Lääkärilehti 2007

14 Seurantasuositus Premenopausaalisilla endometriumia ei rutiininomaista seurantaa, koska ei ole todettu tamoksifeenistä johtuvaa pahanlaatuisten kohtumuutosten riskiä. Postmenopausaalisilla matalan riskin potilailla, joilla normaali löydös ennen tamoksifeenin aloittamista, ei rutiiniUÄ:stä hyötyä hoidon aikana esiintyvä ylimääräinen verenvuoto on aina aihe jatkotutkimuksiin!

15 Seurantasuositus Suuren riskin potilaille vuosittain UÄ ja tarvittaessa sonohysterografia ja endometriumnäyte tamoksifeenin tilalle voi harkita aromataasin estäjää. Gynekologinen tutkimus, UÄ ja endometriumnäyte ennen tamoksifeenihoidon aloitusta Mikäli vuotoa, UÄ-tutkimus ja herkästi endometriumnäyte Endometriumlöydöksillä yhteys annoskokoon ja hoidon kestoon Rintasyöpäpotilaalla kakkossyöpä useinmiten kohtu(SIR 1.5)- tai ovario (SIR 1.3)! Levi et al Ann Oncol Jan;14(1):71-3

16 tamoksifeenin vaikutus ovarioon

17 Tamoksifeenin ovariovaikutukset
Stimuloi ovariota Premenopausaalisista 50% menstruoi Raskaus kontraindisoitu! Ehkäisy!! Ovariokystia 50-80% premenopausaalisilla, 10% postmp Benignejä, mutta hämmentäviä Ei lisää ovariocarcinoomaa Cave! BRCA-suvut Shushan et al Am J Obstet Gynecol 1996;174: Seoud et al:Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;100:77-80 Mouritz MJ et al Br J Cancer Apr;79(11-12):1761-4

18 Toremifeeni Tamoksifeenin veroinen ER+ rintasyövän adjuvanttihoidossa
Hyvin tutkittu: potilasvuotta Endometriumvaikutukset kuten TMX Ei kuitenkaan DNA-addukteja Laskee kolesterolia ja LDL, nostaa HDL (parempi kuin tmx) Tromboemboliset komplikaatiot mahdollisesti vähemmän kuin tmx

19 Fulvestrantti Steroidi, voimakas antiestrogeeni
Parenteraalinen annostelu Koska ei estrogeenivaikutusta, ei stimuloi endometriumia Luu? Lipidit? Keskushermosto?

20 Raloksifeeni Indikaationa osteoporoosin esto
Tutkittu myös rintasyövän estossa tutkimuspotilasta, RCT, 1-8v Antiestrogeeninen rintarauhasessa Estrogeeninen luussa, CNS, lipidit Neutraali endometriumilla Moen & Keating Drugs 2008;68: Review

21 Raloksifeenin turvallisuus
Sydäntapahtumia, aivohalvauksia ei enempää kuin lumeryhmässä Laskimotukosriski kuten tmx tai HRT Vaihdevuosioireet lisääntyvät kuten tmx Neutraali endometriumilla Ei virtsainkontinenssia eikä laskeumia Keskushermosto: ei negatiivista vaikutusta kognitiivisiin toimintoihin

22 Raloksifeeni ja laskimotukosriski

23 Raloksifeeni rintasyövän estossa

24 STAR: tamoksifeeni vs raloksifeeni
Invasiivista rintasyöpää ehkäisivät yhtä hyvin Noninvasiivista tautia oli tmx-ryhmässä vähemmän, joskaan ei tilastollisesti merkitsevästi

25 Raloksifeenitutkimukset Shelly et al 2008

26

27 Onko uusia SERMejä näkyvissä?
On, mutta monen molekyylin kohdalla kliininen tutkimus on lopetettu

28 Uudempia SERMejä Tutkimus lopetettu: Droloksifeeni Idoxifeeni
Ormeloksifeeni Levormeloksifeeni Tutkimusta jatketaan: Ospemifeeni Arzoksifeeni Pipendoksifeeni Basedoksifeeni

29 SERMit, joiden tutkimus lopetettu
Droloksifeeni Muistutti vaikutuksiltaan tmx, muttei yhtä tehokas rintasyövän estossa Idoxifeeni Yhtä tehokas kuin tmx, mutta antiestrogeeninen luussa ja epäedulliset endometriumvaikutukset, lisäksi raportoitiin laskeumia Ormeloksifeeni Kehitettiin E-pilleriksi Intiassa Virtsainkontinenssi ja laskeumat ongelmana Levormeloksifeeni Kuten edellä, lisäksi turvotusta ja endometriumlöydöksiä

30 Ospemifeeni Tamoksifeenin biologisesti aktiivinen metaboliitti
Ei aiheuta DNA-addukteja(vrt toremifeeni) Ei stimuloi endometriumia (Rutanen et al Menopause 2003, Komi et al Menopause 2005) Estrogeeninen vaikutus Luu, lipidit, vagina SHBG ja gonadotropiineihin voimakkaampi vaikutus kuin RLX

31 Basedoksifeeni Luussa estrogeenivaikutus
500 potilaan aineisto, 6kk seuranta Ronkin Obstet Gynekol 2005 Faasi III tutkimuksia menossa Luussa estrogeenivaikutus Turnover laskee 20-25% Antiestrogeeninen rintarauhasessa, kohdussa inhiboi rintarauhaskudoksen proliferaatiota Stump Ann Pharmacother 2007. Kupeeraa CEE:n endometriumia stimuloivan vaikutuksen rotilla Kharode Endocrinology 2008

32 Bazedoksifeenin endometriumvaikutus Ronkin Obstet Gynekol 2005

33 Ideaalinen SERM Estrogeenivaikutus Antiestrogeeni vaikutus Neutraali
Luu Verisuonisto Keskushermosto Vagina Sidekudos, rusto Antiestrogeeni vaikutus Rintarauhanen Kohtu Endometrium Neutraali Ovario Maksa

34 Tulevaisuus Ideaalista SERMiä odotellessa
Tamoksifeenin veroinen tai parempi SERM rintasyövän estossa ilman ovario- ja kohtusivuvaikutuksia SERM+ estrogeeni? Tiboloni?? Aromataasiestäjät…

35 Kiitos!